Skuteczność dupilumabu w leczeniu przewlekłej pokrzywki spontanicznej (CSU)

Czym jest CSU i jakie ma znaczenie w terapii?

Przewlekła pokrzywka spontaniczna (CSU) jest schorzeniem zapalnym charakteryzującym się nawracającymi bąblami i obrzękiem naczynioruchowym utrzymującym się ponad 6 tygodni, co znacząco wpływa na jakość życia pacjentów z powodu świądu i codziennych zaburzeń. Leczenie biologiczne jest rozważane u pacjentów opornych na leki przeciwhistaminowe. Omalizumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko wolnej immunoglobulinie E (IgE), był jedynym zatwierdzonym lekiem biologicznym w leczeniu CSU do lutego 2024 roku w Japonii i pozostaje jedynym szeroko zatwierdzonym międzynarodowo lekiem biologicznym, wykazującym skuteczność u około 80% pacjentów po 6 miesiącach terapii. Cytokiny Th2 aktywują komórki tuczne i eozynofile w CSU, co wskazuje na potencjalne korzyści z ukierunkowania terapii na te cząsteczki. Dupilumab, który blokuje receptory interleukiny (IL)-4/13, wykazał skuteczność w leczeniu CSU, jednak badania kliniczne nie wykazały znaczącej poprawy w skali aktywności pokrzywki w ciągu 7 dni (UAS7) i teście kontroli pokrzywki (UCT) po 24 tygodniach leczenia dupilumabem u pacjentów nietolerujących omalizumabu lub niekompletnie odpowiadających na to leczenie. Mimo braku istotności statystycznej, grupa leczona dupilumabem wykazała numerycznie wyższy wskaźnik kontroli choroby niż placebo, co skłoniło badaczy do zbadania jego rzeczywistej skuteczności w praktyce klinicznej.

Jakie były założenia badania nad dupilumabem?

Badacze z Nihon University Itabashi Hospital przeprowadzili pilotowe badanie oceniające skuteczność dupilumabu u pacjentów z CSU, którzy nie uzyskali zadowalającej odpowiedzi na omalizumab. W badaniu wzięło udział 12 pacjentów z wynikami UCT poniżej 12 po otrzymaniu co najmniej 4 dawek omalizumabu (300 mg co 4 tygodnie, z wydłużeniem odstępów do 6-8 tygodni u niektórych pacjentów). Pacjenci zostali przestawieni na dupilumab, rozpoczynając od dawki 600 mg, a następnie otrzymując 300 mg co dwa tygodnie. Wyniki UCT oceniano na początku badania (rozpoczęcie dupilumabu) oraz po 1 i 4 miesiącach po zmianie leczenia. Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali leki przeciwhistaminowe drugiej generacji w dawkach dwukrotnie wyższych niż standardowe dawki zatwierdzone w Japonii. Żaden z pacjentów nie przyjmował doustnych steroidów ani cyklosporyny. Badano również liczbę białych krwinek, poziom IgE w surowicy oraz poziom białka C-reaktywnego (CRP) przed rozpoczęciem leczenia omalizumabem, na początku badania oraz po 1 i 4 miesiącach. Komisja Etyczna Nihon University Itabashi Hospital zatwierdziła to badanie (RK-240813–8).

W badanej grupie znalazło się 4 mężczyzn i 8 kobiet, ze średnią wieku 41,6 ± 19,5 lat. Pacjenci otrzymali średnio 21,6 ± 20,7 dawek omalizumabu przed przejściem na dupilumab. Średni poziom IgE wynosił 635,3 ± 1049,7 IU/mL na początku leczenia omalizumabem, wzrastając do 1046,4 ± 1701,1 IU/mL w momencie zmiany leczenia. Średni wynik UCT przed omalizumabem wynosił 4,9 ± 3,1, wzrastając do 6,5 ± 2,2 na początku leczenia dupilumabem, przy czym wzrost ten nie był istotny statystycznie. Wynik dalej wzrósł do 8,4 ± 3,0, wykazując znaczącą poprawę w porównaniu z wynikiem przed omalizumabem (P = 0,016). Cztery miesiące po zmianie leczenia średni wynik UCT wynosił 8,1 ± 3,9, co nadal stanowiło istotną statystycznie poprawę w porównaniu z wynikiem przed terapią omalizumabem (P = 0,045). Warto jednak zauważyć, że u 4 z 12 pacjentów zaobserwowano obniżenie wyników UCT w porównaniu do wartości wyjściowych przed rozpoczęciem leczenia dupilumabem.

Czy podział pacjentów wpływa na ocenę skuteczności terapii?

Na podstawie wyników UCT po 4 miesiącach leczenia dupilumabem, pacjentów podzielono na dwie grupy. Trzech pacjentów z wynikiem ≥12 sklasyfikowano jako grupę efektywną, podczas gdy pozostałych 9 jako grupę nieefektywną. Dwóch z 3 pacjentów z grupy efektywnej osiągnęło wynik UCT równy 12, a jeden nie osiągnął minimalnej istotnej różnicy wynoszącej 3 punkty. Nie stwierdzono istotnych różnic między obiema grupami w zakresie początkowych wyników UCT (P = 0,67), poziomów IgE (P = 0,37), liczby eozynofilów (P = 0,60), liczby bazofilów (P = 0,60), poziomów przeciwciał anty-TPO (P = 0,13), poziomów CRP (P = 0,28) oraz zmian w poziomie IgE w surowicy (P = 0,72) przed leczeniem dupilumabem. Dodatkowo, historia astmy lub atopowego zapalenia skóry była porównywalna między obiema grupami (P = 0,52).

Jakie mechanizmy i wskaźniki odpowiadają za różnice w skuteczności leczenia?

Interesującym odkryciem było to, że trzech pacjentów, u których dupilumab nie był skuteczny, wznowiło miesięczne podawanie omalizumabu w dawce 300 mg i osiągnęło wynik UCT ≥12 już po miesiącu, który utrzymywał się przez ponad 3 miesiące. Obserwacja ta sugeruje, że blokada IL-4/13 może zmniejszać odpowiedź na IgE poprzez obniżenie produkcji IgE i ekspresji FcεRI i/lub zapalenia zależnego od Th2. Jednakże, zgodnie z wcześniejszymi badaniami, nie stwierdzono istotnej różnicy w tempie redukcji IgE między grupami efektywną i nieefektywną, co wskazuje na potrzebę dalszych badań nad związkiem między dynamiką IgE a skutecznością kliniczną.

Wyniki badania sugerują, że dupilumab może zapewnić krótkoterminową ulgę w objawach u niektórych pacjentów z CSU opornych na omalizumab. Jednak poprawa kliniczna była ograniczona, ponieważ poprawa średniego wyniku UCT podczas tego leczenia nie osiągnęła minimalnej istotnej różnicy wynoszącej 3 punkty. Podczas gdy 3 z 12 pacjentów osiągnęło wynik UCT ≥12, u 4 pacjentów zaobserwowano zaostrzenie objawów. Wyniki te wskazują na zmienność odpowiedzi na leczenie i potrzebę podejścia opartego na endotypach. Dupilumab ukierunkowany jest na IL-4 i IL-13, które przyczyniają się do patofizjologii CSU poprzez zwiększenie produkcji IgE i ekspresji FcεRI oraz poprzez mechanizmy niezależne od IgE, takie jak uwrażliwienie neuronalne. Rzeczywiście, poziomy IgE w surowicy zmniejszyły się u wszystkich pacjentów 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia dupilumabem. Może to wyjaśniać skuteczność obserwowaną u niektórych pacjentów nieodpowiadających na omalizumab, w zależności od udziału poszczególnych szlaków patofizjologicznych u każdego pacjenta.

Jakie są ograniczenia i wyzwania związane z tą terapią?

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami efektywną i nieefektywną w zakresie początkowych wyników UCT, poziomów IgE w surowicy, liczby eozynofilów i bazofilów, poziomów CRP czy historii astmy i atopowego zapalenia skóry. Chociaż przeciwciało anty-TPO jest proponowane jako marker pokrzywki autoimmunologicznej typu IIb, a nie pokrzywki autoalergicznej typu I, nie wpłynęło ono na wyniki leczenia w tym badaniu. Mimo że specyficzne endotypy CSU odpowiednie do leczenia dupilumabem nadal wymagają wyjaśnienia, pacjenci z CSU z atopowym zapaleniem skóry i/lub astmą mogą odnieść korzyści z tego leku, ponieważ dupilumab jest również zatwierdzony w leczeniu tych schorzeń. Konieczne są badania na większych kohortach w celu zbadania podstawowych endotypów patofizjologicznych kwalifikujących się do leczenia dupilumabem.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym małą wielkość próby, jednoośrodkowy charakter, brak danych UAS7, ograniczoną ocenę biomarkerów oraz stosunkowo krótkotrwałe podawanie dupilumabu. Ponadto wielu pacjentów przerwało leczenie dupilumabem z powodu niewystarczającej skuteczności i kosztów. Zmiana z omalizumabu na dupilumab wykazała ograniczoną skuteczność u pacjentów z CSU opornych na omalizumab. Konieczne są dalsze badania w celu identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z tej zmiany leku.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie pilotażowe w Nihon University Itabashi Hospital oceniło skuteczność dupilumabu u pacjentów z CSU, którzy nie uzyskali zadowalającej odpowiedzi na omalizumab. W grupie 12 pacjentów zaobserwowano zróżnicowane wyniki – u trzech pacjentów osiągnięto satysfakcjonującą kontrolę choroby (UCT ≥12), podczas gdy u czterech nastąpiło pogorszenie objawów. Średni wynik UCT wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu do wartości sprzed terapii omalizumabem, jednak nie osiągnął minimalnej istotnej różnicy klinicznej. Badanie wykazało, że dupilumab może być skuteczną alternatywą dla niektórych pacjentów, szczególnie tych z współistniejącym atopowym zapaleniem skóry lub astmą. Jednak ze względu na ograniczenia badania, w tym małą próbę i krótki okres obserwacji, konieczne są dalsze badania w celu identyfikacji pacjentów, którzy mogliby odnieść największe korzyści z tej terapii.