Omalizumab w pokrzywce: wiek i biomarkery kluczem do skutecznego leczenia

Jakie cele postawiono w badaniu CU?

Przedstawione badanie obserwacyjne, retrospektywne przeprowadzone w portugalskim oddziale immunologii i alergologii oceniało skuteczność terapii omalizumabem (OMA) u pacjentów z ciężką przewlekłą pokrzywką (CU) w okresie od stycznia 2015 do stycznia 2023 roku. Badanie koncentrowało się na identyfikacji biomarkerów i czynników klinicznych wpływających na odpowiedź na leczenie, ze szczególnym uwzględnieniem trzech kluczowych aspektów: potrzeby zwiększenia dawki OMA, tolerancji na redukcję dawki oraz nawrotu po zaprzestaniu leczenia.

Badana populacja obejmowała 56 pacjentów z ciężką postacią CU, ze średnią wieku 41,6±16,4 lat (zakres 12-74 lat), z przewagą kobiet (71,4%). U 61% pacjentów zdiagnozowano przewlekłą pokrzywkę spontaniczną (CSU), u 21% pokrzywkę mieszaną, a u 18% przewlekłą pokrzywkę indukowaną (CIndU). U 39% badanych występowała również angioedema, a u 50% stwierdzono atopię. Współistniejące choroby autoimmunologiczne stwierdzono u 28,5% pacjentów, z czego najczęściej występowały choroby autoimmunologiczne tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia OMA, pomimo stosowania czterokrotnej dawki przeciwhistaminowych leków II generacji, pacjenci wykazywali wysokie wskaźniki aktywności choroby (średni UAS7 15,1±9,0 i UCT 6,2±3,7).

Jak prowadzono terapię omalizumabem?

Protokół leczenia rozpoczynał się od standardowej dawki OMA 300 mg podawanej podskórnie co 4 tygodnie. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią po 6 miesiącach dawkę zwiększano do 450 mg, a następnie w razie potrzeby do 600 mg. U pacjentów z dobrą odpowiedzią stosowano stopniową redukcję dawki poprzez wydłużanie odstępów między podaniami leku o tydzień co 3 sesje. Proces redukcji dawki kontynuowano do osiągnięcia 8-tygodniowego odstępu między dawkami, po czym podejmowano próbę zaprzestania leczenia.

Standardowa dawka OMA była skuteczna u 73,2% pacjentów, podczas gdy u 21,4% konieczne było zwiększenie dawki. Na podstawie odpowiedzi na leczenie, pacjentów podzielono na trzy grupy: responderów tolerujących redukcję dawki (46,4%), responderów nietolerujących redukcji dawki (33,9%) oraz słabo odpowiadających na standardową dawkę (19,6%).

Czy biomarkery przewidują odpowiedź na leczenie?

Przed rozpoczęciem leczenia OMA, u pacjentów stwierdzono następujące wyniki laboratoryjne: średnie całkowite IgE 251,8±234,1 kU/L, średnią liczbę eozynofilów 332,82±624,9 komórek/mm³ i bazofilów 95,49±271,2 komórek/mm³, średni poziom D-dimerów 624,08±770,9 mcg/mL, dodatnie przeciwciała anty-dsDNA u 6 pacjentów, dodatnie ANA u 7 pacjentów (z czego 3 miało miano wyższe niż 1:160), dodatnie przeciwciała anty-TPO u 10 pacjentów ze średnim poziomem 52,9±136,8 U/mL oraz średni stosunek IgG-anty-TPO/całkowite-IgE wynoszący 0,80±2,35.

Zaobserwowano istotną zależność między wiekiem pacjentów a odpowiedzią na leczenie (p=0,028). Pacjenci młodsi (średnio 31,2±17,7 lat) częściej wymagali zwiększenia dawki OMA, podczas gdy pacjenci starsi (średnio 45,6±15,7 lat) lepiej odpowiadali na standardową dawkę, choć potrzebowali więcej czasu do osiągnięcia redukcji dawki (r=0,69; p=0,005). Średni czas do pierwszej redukcji dawki wynosił 72,3±34,5 tygodni dla całej grupy badanej.

W grupie słabo odpowiadającej na standardową dawkę stwierdzono wyższą częstość występowania markerów autoimmunologicznych – przeciwciała anty-dsDNA były obecne u 45,5% pacjentów, a przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) u 36,4%. Obecność przeciwciał anty-dsDNA korelowała negatywnie z końcowym wynikiem UCT (r=-0,97; p=0,007), wskazując na gorszą kontrolę choroby nawet przy wyższych dawkach leku. W tej grupie częściej występowała również angioedema (45,4% pacjentów) w porównaniu do pozostałych grup.

W grupie dobrze odpowiadającej na leczenie, niższy stosunek IgG-anty-TPO/całkowite IgE korelował z lepszą kontrolą choroby (r=-0,74; p=0,021). Pacjenci z tej grupy mieli również wyższe poziomy całkowitego IgE (312,7±277,8 kU/L) w porównaniu do grupy słabo odpowiadającej (205,3±168,9 kU/L), choć różnica ta nie była statystycznie istotna. Średni czas do pierwszej redukcji dawki w tej grupie wynosił 49,5±16,6 tygodni.

W grupie pacjentów częściowo odpowiadających na leczenie, którzy nie tolerowali redukcji dawki, stwierdzono najniższe liczby eozynofilów (160±183,9/mm³) i nieco niższe poziomy IgE (200,0±197,0 kU/L). U tych pacjentów poziom przeciwciał anty-TPO korelował negatywnie z końcowym wynikiem UCT (r=-0,55; p=0,027). Średni czas do pierwszej redukcji dawki w tej grupie wynosił 75,0±12,2 tygodni.

Jakie rezultaty osiągnięto dzięki leczeniu?

OMA zaprzestano u 4 pacjentów (9,8%) z grupy dobrze odpowiadającej. Dwóch pacjentów tolerowało odstawienie leku, natomiast u dwóch pozostałych wystąpił łagodny nawrót choroby, który był skutecznie kontrolowany przy pomocy przeciwhistaminowych leków II generacji bez konieczności ponownego wprowadzenia OMA.

Na koniec badania pacjenci osiągnęli średni wynik UCT 12,4±3,9 i UAS7 6,1±8,4, co wskazuje na znaczną poprawę w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie dobrze odpowiadającej na leczenie końcowy wynik UCT wynosił 13,8±3,0 i UAS7 2,9±4,6, w grupie częściowo odpowiadającej UCT 11,8±3,7 i UAS7 5,1±7,9, a w grupie słabo odpowiadającej UCT 10,9±5,0 i UAS7 10,9±13,7.

Jakie dalsze wnioski płyną z badania?

U pacjentów słabo odpowiadających na standardową dawkę OMA przeprowadzono szczegółową diagnostykę różnicową, w tym ocenę w kierunku pokrzywkowego zapalenia naczyń i zespołu Schnitzlera. Nie stwierdzono objawów ogólnoustrojowych ani hipokomplementemii, co wykluczyło pokrzywkowe zapalenie naczyń jako potencjalną przyczynę słabej odpowiedzi na leczenie.

Badanie wykazało, że wiek pacjenta oraz obecność określonych biomarkerów, takich jak przeciwciała anty-dsDNA i stosunek anty-TPO/IgE, mogą być pomocne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie OMA oraz w podejmowaniu decyzji o modyfikacji dawki. Pacjenci starsi wykazywali lepszą odpowiedź na standardową dawkę OMA, ale wolniej tolerowali redukcję dawki, podczas gdy pacjenci młodsi częściej wymagali zwiększenia dawki.

Wyniki badania sugerują, że pacjenci powyżej 50 roku życia osiągają wyższe wskaźniki powodzenia leczenia OMA w porównaniu do młodszych osób, jednak wyższy wiek wiąże się również z dłuższym czasem do osiągnięcia skutecznej redukcji dawki. Potencjalne markery oporności na OMA zidentyfikowane w badanej kohorcie obejmowały podwyższone poziomy przeciwciał IgG-anty-TPO, dodatnie przeciwciała anty-dsDNA oraz wyższy stosunek IgG-anty-TPO/całkowite-IgE.

Ograniczeniami badania były jego retrospektywny charakter oraz stosunkowo mała liczebność próby. Konieczne są dalsze, prospektywne badania na większych grupach pacjentów, aby potwierdzić uzyskane wyniki i lepiej zidentyfikować kliniczne i biochemiczne predyktory odpowiedzi na leczenie OMA u pacjentów z CU.

Podsumowanie

Portugalscy naukowcy przeprowadzili 8-letnie badanie obserwacyjne oceniające skuteczność omalizumabu (OMA) u 56 pacjentów z ciężką przewlekłą pokrzywką. Standardowa dawka 300 mg była skuteczna u 73,2% pacjentów, przy czym 21,4% wymagało zwiększenia dawki. Pacjentów podzielono na trzy grupy: tolerujących redukcję dawki (46,4%), nietolerujących redukcji (33,9%) oraz słabo odpowiadających na standardową dawkę (19,6%). Zaobserwowano, że starsi pacjenci lepiej reagowali na standardową dawkę, ale wolniej tolerowali jej redukcję, podczas gdy młodsi częściej wymagali zwiększenia dawki. Zidentyfikowano biomarkery związane z gorszą odpowiedzią na leczenie, w tym obecność przeciwciał anty-dsDNA i wyższy stosunek IgG-anty-TPO/całkowite-IgE. Terapia znacząco poprawiła kontrolę choroby, co potwierdzają końcowe wyniki UCT i UAS7.