Omalizumab w leczeniu CSU – przełomowe wyniki 10-letniej analizy klinicznej

Jak omalizumab zmienia podejście do leczenia CSU?

Omalizumab wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu przewlekłej spontanicznej pokrzywki, szczególnie u pacjentów z wyższymi poziomami IgE – wynika z 10-letniej analizy klinicznej. Badanie rzuca nowe światło na czynniki wpływające na efektywność terapii tej uciążliwej choroby skóry.

Przewlekła spontaniczna pokrzywka (CSU) charakteryzuje się nawracającymi bąblami i/lub obrzękiem naczynioruchowym utrzymującymi się ponad 6 tygodni. Choroba objawia się nieprzewidywalnymi, silnymi atakami świądu, które zakłócają codzienne funkcjonowanie i często wiążą się z zaburzeniami snu, znacząco wpływając na jakość życia pacjentów. Dolegliwości te często skłaniają chorych do poszukiwania pomocy medycznej. Międzynarodowe wytyczne EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI zalecają rozpoczęcie leczenia przewlekłej pokrzywki od leków przeciwhistaminowych drugiej generacji, z możliwością zwiększenia dawki nawet czterokrotnie w razie potrzeby. Jeśli objawy pozostają niekontrolowane po 2-4 tygodniach, należy rozważyć omalizumab jako leczenie drugiego rzutu. Badania oceniające ogólną skuteczność terapii omalizumabem u pacjentów z CSU przyniosły różne wyniki, jednak metaanaliza wykazała 72,2% całkowitych odpowiedzi w 45 badaniach i 17,8% częściowych odpowiedzi w 37 badaniach.

Czy możemy przewidzieć odpowiedź na terapię omalizumabem?

Choć omalizumab jest skuteczny w leczeniu pacjentów z CSU, czynniki przewidujące odpowiedź na leczenie pozostają w dużej mierze nieznane. W literaturze istnieją liczne badania mające na celu przewidzenie odpowiedzi pacjentów z przewlekłą pokrzywką na omalizumab. Badania te analizowały, czy czynniki takie jak całkowite IgE, D-dimery, wyjściowe poziomy ANA, anty-TPO i czas trwania choroby wpływają na odpowiedź pacjentów na omalizumab. Jednak badania te przyniosły różne wyniki, co przypisywano czynnikom takim jak odsetek pacjentów z przewlekłą pokrzywką indukowaną w badanej populacji, czas obserwacji pacjentów, wcześniejsze leki i różne wartości odcięcia w testach.

W badaniu przeprowadzonym w klinice dermatologicznej w Ankarze oceniono kontrolę choroby u pacjentów otrzymujących omalizumab i zbadano związek między całkowitymi poziomami IgE, dodatkowymi stosowanymi lekami a wynikami leczenia. Badanie miało na celu ocenę skuteczności omalizumabu u pacjentów z CSU i wyjaśnienie czynników determinujących jego efektywność.

Retrospektywne badanie opisowe analizowało zarejestrowane dane pacjentów z CSU, którzy otrzymywali omalizumab w trzeciorzędowej klinice dermatologicznej od czerwca 2015 do czerwca 2024 roku. Komisja Etyki Badań Naukowych Szpitala Szkoleniowo-Badawczego w Ankarze zatwierdziła badanie. Uczestnikom przekazano pełne informacje i uzyskano pisemną zgodę. Badanie przeprowadzono zgodnie z najnowszą wersją “Deklaracji Helsińskiej” i “Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej”.

Kohorta pacjentów składała się ze 159 osób powyżej 18 roku życia z rozpoznaniem CSU. Diagnozę CSU postawiono klinicznie na podstawie wywiadu i badania dermatologicznego, w oparciu o kryteria zdefiniowane w międzynarodowych wytycznych EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI przez dermatologów prowadzących badanie. Udokumentowano dane demograficzne pacjentów oraz wszelkie powiązane schorzenia alergiczne. Zarejestrowano dawkę omalizumabu, czas odpowiedzi na leczenie, skuteczność, czas stosowania oraz wszelkie dodatkowe leki stosowane wraz z omalizumabem. Skuteczność omalizumabu podzielono na trzy grupy: całkowita odpowiedź (pełne ustąpienie objawów związanych z CSU), częściowa odpowiedź (zmniejszenie objawów z okazjonalnym utrzymywaniem się dolegliwości) oraz brak odpowiedzi (brak zmian w częstości lub nasileniu objawów). Na koniec oceniono całkowite poziomy IgE pacjentów, przy czym zakres referencyjny dla całkowitego IgE wynosił 0-100 IU/ml. Uczestników skategoryzowano i oceniono na podstawie standardowych wartości referencyjnych oraz wartości odcięcia 20 IU/ml ustalonej w badaniu Asero.

Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu IBM SPSS Statistics for Windows, wersja 20.00, a wartość p poniżej 0,05 interpretowano jako wskazującą na istotność statystyczną. Do testowania normalności danych zastosowano test Shapiro-Wilka. Zmienne ciągłe o rozkładzie nieparametrycznym przedstawiono jako medianę i rozstęp międzykwartylowy (IQR). Zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczby i odsetki. Do porównania niezależnych próbek ciągłych wykorzystano test U Manna-Whitneya, natomiast do zmiennych kategorycznych wykorzystano test chi-kwadrat Pearsona. Test dokładny Fishera był preferowany, gdy oczekiwana liczba jednej lub więcej komórek była mniejsza niż pięć.

Badaniem objęto łącznie 159 pacjentów z CSU. W grupie pacjentów było 112 (70,4%) kobiet i 47 (29,6%) mężczyzn. Wiek pacjentów wahał się od 18 do 79 lat, z medianą wieku 43 lata (IQR=20). Osiemnastu (11,2%) pacjentów miało w wywiadzie towarzyszące choroby alergiczne, w tym alergiczną astmę (6,8%), alergiczny nieżyt nosa (1,9%), alergiczne zapalenie spojówek (0,6%) i atopowe zapalenie skóry (1,9%). Mediana całkowitego poziomu IgE wynosiła 120 IU/ml (IQR=286), przy czym 71 (44,7%) pacjentów miało normalne poziomy IgE, a 88 (55,3%) miało wysokie poziomy.

Spośród 159 pacjentów, 156 (98,1%) otrzymywało standardową dawkę 300 mg omalizumabu, a 3 (1,9%) otrzymywało 450 mg omalizumabu. Podczas gdy 41 (25,8%) pacjentów potrzebowało leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów systemowych obok omalizumabu, 118 (74,2%) pacjentów było leczonych samym omalizumabem. Wśród pacjentów stosujących terapię skojarzoną, 37 (23,3%) otrzymywało leki przeciwhistaminowe H1 (w dawce standardowej lub do 4 razy większej od standardowej), a 4 (2,5%) otrzymywało zarówno leki przeciwhistaminowe H1, jak i kortykosteroidy systemowe. Mediana czasu odpowiedzi na omalizumab wynosiła 3 miesiące (IQR=1), przy czym 39 (24,5%) pacjentów wykazało częściową odpowiedź, a 116 (73%) pacjentów doświadczyło całkowitej odpowiedzi. Brak odpowiedzi na leczenie odnotowano u 4 (2,5%) pacjentów. Mediana czasu stosowania omalizumabu wynosiła 11 miesięcy (IQR=15).

Gdy pacjentów podzielono na dwie grupy – tych otrzymujących tylko omalizumab i tych na terapii skojarzonej, średni czas odpowiedzi wynosił 2,53±0,76 miesiąca (mediana=3, IQR=1) w grupie omalizumabu i 3,49±1,63 (mediana=3, IQR=0) w grupie terapii skojarzonej. “Mediana czasu odpowiedzi na omalizumab była statystycznie istotnie dłuższa w grupie terapii skojarzonej (p<0,001)” – piszą autorzy badania. Dodatkowo, liczba pacjentów osiągających całkowitą odpowiedź była statystycznie istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących sam omalizumab niż u tych na terapii skojarzonej. Natomiast liczba pacjentów z częściową lub brakiem odpowiedzi była statystycznie istotnie wyższa w grupie terapii skojarzonej (p<0,001).

Gdy pacjentów podzielono na dwie grupy na podstawie normalnych i wysokich całkowitych poziomów IgE, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w odpowiedzi (brak, częściowa, całkowita) na leczenie omalizumabem (p=0,447). Nie było statystycznie istotnej różnicy w medianie czasu odpowiedzi na omalizumab między grupami z normalnymi i wysokimi wartościami IgE (p=0,992). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w liczbie pacjentów otrzymujących sam omalizumab w porównaniu z terapią skojarzoną między grupami z normalnymi i wysokimi wartościami IgE (p=1). Jednak gdy pacjentów podzielono na dwie grupy na podstawie wartości odcięcia całkowitego IgE wynoszącej 20 IU/ml, grupa z poziomami IgE powyżej 20 miała istotnie wyższy odsetek pełnych respondentów (p=0,045). W grupie z IgE ≤20 IU/ml, całkowitą odpowiedź osiągnęło 42,9% pacjentów, częściową odpowiedź 42,9%, a brak odpowiedzi zanotowano u 14,3%. Natomiast w grupie z IgE >20 IU/ml, całkowitą odpowiedź osiągnęło 74,3% pacjentów, częściową odpowiedź 23,7%, a brak odpowiedzi zanotowano jedynie u 2% pacjentów.

CSU dotyka około 0,5-1% populacji, co czyni ją stosunkowo częstą chorobą i podkreśla znaczenie skutecznego leczenia w łagodzeniu objawów i oznak choroby. Do zarządzania chorobą powszechnie stosuje się leki przeciwhistaminowe i omalizumab. Jednak głębsze zrozumienie patogenezy choroby może pomóc wyjaśnić, dlaczego te leczenia są mniej skuteczne u niektórych pacjentów. Mechanizmy CSU zostały rozpoznane jako autoalergiczne typu I, które obejmują autoprzeciwciała IgE przeciwko autoantygenom oraz autoimmunologiczne typu IIb, spowodowane autoprzeciwciałami IgG, które celują w FcεRIα i/lub IgE. Omalizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu IgE, skutecznie leczy około 80% pacjentów z CSU. Jednak osoby z autoimmunologią typu IIb mogą wykazywać oporność na omalizumab. Te mechanizmy nie zostały jednak jeszcze w pełni zbadane.

Czy poziom IgE może być kluczowym czynnikiem w przewidywaniu odpowiedzi na terapię omalizumabem? Badanie prezentuje 10-letnią analizę pacjentów, którzy otrzymywali omalizumab z powodu CSU w klinice dermatologicznej. Podsumowując, na podstawie 10 lat danych z kliniki dermatologicznej, 73% pacjentów z CSU osiągnęło całkowitą odpowiedź na omalizumab. Pacjenci z całkowitym poziomem IgE powyżej 20 IU/ml mieli wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi. Dodatkowo, nawet gdy dodano dodatkowe leczenie, takie jak leki przeciwhistaminowe i steroidy systemowe, dla tych, którzy nie mieli pełnej odpowiedzi na omalizumab, ich wskaźnik całkowitej odpowiedzi pozostał niższy niż u pacjentów, którzy odpowiedzieli wyłącznie na omalizumab.

CU występuje głównie u dorosłych, z największą częstością występowania między 20 a 40 rokiem życia, i występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Zgodnie z literaturą, kobiety w średnim wieku stanowiły 70,4% naszej grupy pacjentów. W badanej grupie wskaźnik całkowitej odpowiedzi na omalizumab wynosił 73%, częściowej odpowiedzi 24,5%, a braku odpowiedzi 2,5%. Podczas gdy wskaźnik całkowitej odpowiedzi jest zgodny z metaanalizą 45 badań, niski wskaźnik braku odpowiedzi można przypisać brakowi przewlekłej pokrzywki indukowanej w badanej populacji pacjentów.

W literaturze istnieje wiele badań badających związek między całkowitymi poziomami IgE a wynikami leczenia omalizumabem. Niektóre z tych badań nie znalazły związku między sukcesem leczenia a wyjściowymi całkowitymi poziomami IgE. Ghazanfar i wsp. ocenili 117 pacjentów z CSU i nie znaleźli związku między początkowymi poziomami IgE a kontrolą pokrzywki w trzecim miesiącu leczenia omalizumabem. Podobnie, w badaniu obejmującym 159 pacjentów z CU, Tuncay i wsp. nie znaleźli różnicy w całkowitych poziomach IgE między pacjentami z kontrolowanymi i niekontrolowanymi objawami przy standardowej dawce omalizumabu przez 6 miesięcy.

Z drugiej strony, kilka badań zidentyfikowało prognostyczną korelację między początkowymi całkowitymi poziomami IgE a kliniczną odpowiedzią na omalizumab. “Asero ocenił całkowite poziomy IgE u 86 pacjentów z ciężką CSU, kategoryzując ich na cztery grupy: 0-9, 10-19, 20-29 i 30-39 IU/ml. Stwierdził, że grupa z całkowitymi poziomami IgE między 0-9 IU/ml miała najmniejszą liczbę wczesnych respondentów i największą liczbę nierespondentów” – zauważają autorzy badania. Dodatkowo, pacjenci z całkowitymi poziomami IgE poniżej 20 stanowili około 85% nierespondentów. Na podstawie tych wyników Asero wyciągnął dwa wnioski. Po pierwsze, zapośredniczone przez IgG zapalenie typu IIb może być zaangażowane u pacjentów z niskimi całkowitymi poziomami IgE, chociaż nie dotyczy to wszystkich takich pacjentów, ponieważ niektórzy z niskimi poziomami IgE mają autoimmunologię typu I i dlatego odpowiadają na omalizumab. Po drugie, poziomy IgE nie mogą być uznane za absolutny predyktor odpowiedzi na leczenie, ponieważ istnieją pacjenci z niskimi poziomami IgE, którzy odpowiadają na omalizumab, i inni z poziomami IgE wyższymi niż 20 IU/ml, którzy nie odpowiadają.

Niwa i wsp. posunęli pomiar całkowitych poziomów IgE o krok dalej i ocenili stężenia w surowicy autoprzeciwciał IgG anty-IgE, autoprzeciwciał IgG anty-FcεRIα, całkowitego IgE i wolnego IgE w kohorcie 61 pacjentów z CSU. Stwierdzili, że poziomy autoprzeciwciał IgG anty-IgE i IgG anty-FcεRIα były znacznie podwyższone u wczesnych nierespondentów. Jednak nie było istotnej różnicy w poziomach tych autoprzeciwciał między późnymi respondentami a późnymi nierespondentami. W przeciwieństwie do tego, późni respondenci mieli znacznie podwyższone poziomy całkowitego i wolnego IgE. Należy zauważyć, że grupa późnych respondentów obejmowała pacjentów, którzy albo odpowiedzieli wcześnie, albo wykazali bardziej stopniową odpowiedź w czasie, a nie tylko tych z powolnymi lub opóźnionymi odpowiedziami.

Jak wyniki badań wpływają na praktykę kliniczną?

Badacze doszli do wniosku, że ponieważ omalizumab zmniejsza wiązanie IgE do komórek tucznych i bazofilów, może również pośrednio zmniejszać ekspresję FcεRI na powierzchni komórki, a tym samym mieć pewien wpływ na indukowane przez IgG anty-FcεRIα autostanowienie typu IIb. Z drugiej strony, autoprzeciwciała IgG anty-IgE zmniejszają wiązanie omalizumabu do IgE, zmniejszając skuteczność leczenia.

W badaniu przeprowadzonym w Ankarze, gdy pacjentów podzielono na dwie grupy na podstawie normalnych i wysokich całkowitych poziomów IgE, nie stwierdzono istotnej różnicy w odpowiedzi na leczenie omalizumabem. Jednak gdy pacjentów pogrupowano na podstawie wartości odcięcia całkowitego IgE wynoszącej 20 IU/ml, grupa z poziomami IgE powyżej 20 IU/ml wykazała istotnie wyższy odsetek pełnych respondentów.

Innym godnym uwagi odkryciem tego badania było to, że nawet gdy dodatkowe leki przeciwhistaminowe podawano pacjentom, którzy nie w pełni odpowiedzieli na omalizumab, ich wskaźnik całkowitej odpowiedzi pozostał niższy w porównaniu z tymi, którzy odpowiedzieli wyłącznie na omalizumab. Dodatkowo, mediana czasu odpowiedzi na omalizumab była znacznie dłuższa w grupie terapii skojarzonej. Podobnie jak w badaniu z Ankary, Tuncay i wsp. donieśli, że, jak można się było spodziewać, wskaźnik regularnego stosowania leków przeciwhistaminowych podczas leczenia omalizumabem był wyższy u pacjentów z niekontrolowanymi objawami w ich badaniu 159 pacjentów z CU.

Chociaż wytyczne EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI zalecają codzienne stosowanie leków przeciwhistaminowych drugiej generacji H1 z omalizumabem w celu zapobiegania bąblom i obrzękowi naczynioruchowemu, nie wszyscy pacjenci na terapii omalizumabem wymagają codziennych leków przeciwhistaminowych. Z drugiej strony, należy pamiętać, że wskaźnik całkowitej odpowiedzi nie zwiększył się u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (omalizumab i leki przeciwhistaminowe) na podstawie wyników zarówno badania z Ankary, jak i badania Tuncay i wsp.

Jakie są ograniczenia badania? Ograniczenia tego badania obejmują jego retrospektywny charakter i niekompletne dane dotyczące czasu trwania choroby. Dodatkowo, nie stosowano obiektywnych systemów oceny, takich jak Test Kontroli Pokrzywki lub wynik Urticaria Activity Score 7 (UAS7); zamiast tego, sukces leczenia oceniano i klasyfikowano na podstawie częstości występowania objawów u pacjentów.

Podsumowując, większość pacjentów z CSU w tym badaniu dobrze odpowiedziała na omalizumab, przy czym znaczna część osiągnęła całkowitą odpowiedź. Dodatkowo, wyższe poziomy IgE (>20 IU/ml) były związane z większym prawdopodobieństwem pełnej odpowiedzi na leczenie. Wyniki te sugerują, że omalizumab jest skutecznym środkiem na CSU, z możliwością wzmocnionej odpowiedzi u pacjentów z podwyższonymi poziomami IgE.

Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia przewlekłej spontanicznej pokrzywki? Jak lekarze mogą wykorzystać wiedzę o poziomach IgE do optymalizacji strategii terapeutycznych? Badanie z Ankary dostarcza cennych wskazówek, ale jednocześnie podkreśla potrzebę dalszych badań nad mechanizmami odpowiedzi na omalizumab u różnych podgrup pacjentów z CSU.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w klinice dermatologicznej w Ankarze na grupie 159 pacjentów z przewlekłą spontaniczną pokrzywką (CSU) wykazało wysoką skuteczność omalizumabu w leczeniu tej choroby. W trakcie 10-letniej obserwacji stwierdzono, że 73% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź na leczenie, 24,5% częściową odpowiedź, a tylko 2,5% nie odpowiedziało na terapię. Kluczowym odkryciem było to, że pacjenci z poziomem IgE powyżej 20 IU/ml wykazywali znacząco lepszą odpowiedź na leczenie. W tej grupie całkowitą odpowiedź osiągnęło 74,3% pacjentów, podczas gdy w grupie z IgE ≤20 IU/ml tylko 42,9%. Dodatkowo wykazano, że terapia skojarzona z lekami przeciwhistaminowymi nie zwiększała skuteczności leczenia, a wręcz wydłużała czas odpowiedzi na omalizumab. Badanie potwierdza, że poziom IgE może być istotnym czynnikiem prognostycznym w przewidywaniu skuteczności terapii omalizumabem u pacjentów z CSU.