Omalizumab – przełom w leczeniu alergii i nadwrażliwości immunologicznej

Jak omalizumab rewolucjonizuje leczenie alergii?

Omalizumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 kappa, które specyficznie wiąże się z wolną immunoglobuliną E (IgE), odgrywając kluczową rolę w leczeniu różnych zaburzeń alergicznych. Wiąże się selektywnie z domeną Cε3 wolnego IgE, zapobiegając jego interakcji z receptorami FcεRI o wysokim powinowactwie znajdującymi się na powierzchni bazofili i komórek tucznych. Ta interakcja prowadzi również do zmniejszenia ekspresji FcεRI na bazofilach, komórkach tucznych i komórkach dendrytycznych, ostatecznie powodując osłabienie reakcji nadwrażliwości typu I.

Badanie przeglądowe analizuje rozszerzające się zastosowania omalizumabu od czasu jego zatwierdzenia przez FDA w 2003 roku do leczenia astmy alergicznej. Obecnie omalizumab jest szeroko stosowany nie tylko w leczeniu astmy, ale także w terapii przewlekłej pokrzywki spontanicznej (CSU) i przewlekłego zapalenia zatok z polipami nosa. W 2024 roku FDA zatwierdziła stosowanie omalizumabu w leczeniu alergii pokarmowej zależnej od IgE u dzieci i dorosłych (≥1 roku życia) jako terapię uzupełniającą mającą na celu zmniejszenie ryzyka reakcji alergicznych po przypadkowym narażeniu na alergen. Ponadto, obecne zastosowania terapeutyczne off-label omalizumabu rozszerzyły się na innowacyjne protokoły desensytyzacji w alergiach pokarmowych – szczególnie u pacjentów z historią anafilaksji wywołanej pokarmem – a także strategie desensytyzacji na leki w przypadku różnych nadwrażliwości na leki, w tym tych związanych z chemioterapeutykami.

Czy omalizumab znajduje zastosowanie off-label?

Zastosowanie kliniczne omalizumabu wykracza poza zatwierdzone wskazania i obejmuje różnorodne zastosowania off-label, takie jak alergiczny nieżyt nosa, alergia pokarmowa, choroba Kimury, ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń (dawniej zespół Churga-Straussa), eozynofilowe zapalenie przełyku, wiosenne zapalenie rogówki i spojówek, eozynofilowe zapalenie ucha środkowego, kontaktowe zapalenie skóry i mastocytoza układowa. Jest prawdopodobne, że dodatkowe schorzenia mogą skorzystać z leczenia omalizumabem, biorąc pod uwagę jego mechanizm działania. Chociaż liczne badania analizowały jego zastosowanie w tych różnorodnych kontekstach klinicznych, w niektórych przypadkach – takich jak zespół hiper-IgE (HIES) – alternatywne terapie biologiczne mogą oferować lepszą skuteczność. W wielu przypadkach – takich jak alergiczny nieżyt nosa – wysoki koszt terapii ogranicza stosowanie omalizumabu. W marcu 2025 roku FDA zatwierdziła pierwszy lek biopodobny do Xolair: Omlyclo. Trwający rozwój rynku farmaceutycznego, w tym wprowadzenie leków biopodobnych, może przyczynić się do obniżenia kosztów leczenia i szerszej dostępności omalizumabu w różnych wskazaniach i populacjach pacjentów.

Warto zauważyć, że stosowanie leków off-label było przedmiotem kontrowersji przez lata. Według Europejskiej Agencji Leków (EMA), użycie off-label odnosi się do “sytuacji, w których produkt medyczny jest celowo stosowany do celów medycznych niezgodnych z zatwierdzoną informacją o produkcie”. Podobnie, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) definiuje stosowanie leków off-label jako stosowanie leku w przypadku wskazań innych niż te, dla których został zatwierdzony, w innej dawce lub schemacie dawkowania, lub w populacjach pacjentów nieuwzględnionych w zatwierdzonym oznakowaniu. Chociaż stosowanie off-label może przynieść znaczące korzyści dla niektórych grup pacjentów, niesie ono potencjalne ryzyko, w tym obawy etyczne, kliniczne i prawne. Takie stosowanie wymaga od lekarzy szczególnej ostrożności, w tym uzyskania świadomej zgody pacjenta i wyjaśnienia wszystkich możliwych konsekwencji medycznych leczenia.

Jak omalizumab wpływa na immunoterapię i desensytyzację?

W kontekście alergii pokarmowej i nadwrażliwości na leki, omalizumab może być stosowany zarówno jako uzupełnienie immunoterapii, jak i jako część protokołów desensytyzacji. Ważne jest, aby zauważyć, że chociaż niektóre badania używają terminów “desensytyzacja” i “immunoterapia” wymiennie, reprezentują one odrębne koncepcje. Desensytyzacja jest definiowana jako “metoda, procedura lub podejście stosowane w celu wywołania tymczasowego stanu tolerancji na związek odpowiedzialny za reakcję alergiczną i/lub nadwrażliwość”. Immunoterapia jest strategią leczenia stosowaną do modulowania układu odpornościowego w odpowiedzi na określone stany, w tym reakcje nadwrażliwości. Immunoterapia ma na celu wywołanie długoterminowej tolerancji immunologicznej, podczas gdy desensytyzacja zazwyczaj zapewnia tylko tymczasową tolerancję i musi być powtarzana przy każdym podaniu leku wywołującego.

W alergii pokarmowej, badanie OUtMATCH wykazało, że omalizumab znacząco podnosił próg reakcji alergicznych: 67% uczestników w grupie leczonej tolerowało co najmniej 600 mg białka orzeszków ziemnych bez objawów, w porównaniu do zaledwie 7% w grupie placebo. Podobne poprawy zaobserwowano dla innych alergenów pokarmowych. Druga faza badania OUtMATCH porównała monoterapię omalizumabem do omalizumabu połączonego z wieloalergenową OIT w kohorcie 117 uczestników. Trzydzieści sześć procent osób przyjmujących tylko omalizumab tolerowało co najmniej 2000 mg białka z trzech alergenów pokarmowych, w porównaniu do dziewiętnastu procent w grupie kombinowanej. Ponadto, w ramieniu z samym omalizumabem nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia alergiczne, podczas gdy 30,5% pacjentów w ramieniu łączonym doświadczyło takich zdarzeń. Wbrew oczekiwaniom, monoterapia omalizumabem dała lepsze wyniki zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa.

Porównując z innymi biologicznymi lekami, ligelizumab wiąże się z IgE z powinowactwem 88 razy wyższym niż omalizumab, ale badania nad jego skutecznością w alergii na orzeszki ziemne zostały przerwane wcześnie w celu optymalizacji schematu dawkowania. Badania nad dupilumabem u dzieci i młodzieży z alergią na orzeszki ziemne wykazały ograniczoną skuteczność – tylko dwóch uczestników osiągnęło główny punkt końcowy tolerowania ≥ 444 mg białka orzeszków ziemnych podczas podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo próby prowokacyjnej.

W kontekście immunoterapii w alergii pokarmowej, omalizumab wywołuje szereg zmian immunologicznych, w tym konwersję limfocytów T pomocniczych 2 (Th2) w komórki T regulatorowe (Tregs), które wydzielają przeciwzapalne cytokiny, takie jak IL-10 i TGF-β. Jednocześnie następuje zwiększenie liczby regulatorowych komórek B (Bregs), które również wydzielają IL-10. Razem zmiany te przyczyniają się do tłumienia odpowiedzi zapalnej Th2 i zmniejszają reaktywność na alergeny. Dodatkowo immunoterapia zmniejsza poziomy swoistych dla alergenu IgE, jednocześnie promując produkcję swoistych dla alergenu przeciwciał IgG4. Te przeciwciała IgG4 konkurują z IgE o wiązanie alergenu, osłabiając tym samym reakcję alergiczną.

Jedno z pierwszych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań oceniających omalizumab w połączeniu z doustną immunoterapią (OIT) w alergii na mleko krowie zostało przeprowadzone przez Wood i wsp. u dzieci i młodych dorosłych w wieku 7-32 lat. Pięćdziesięciu siedmiu uczestników zostało losowo przydzielonych do otrzymywania omalizumabu lub placebo podczas protokołu OIT z mlekiem, po czym nastąpiła faza podtrzymująca. W 28 miesiącu omalizumab został odstawiony, a uczestnicy przeszli doustną próbę prowokacyjną (OFC). Ci, którzy ją przeszli, kontynuowali OIT przez dodatkowe dwa miesiące przed przerwaniem terapii na dwa miesiące i powtórzeniem OFC w 32 miesiącu. W 28 miesiącu 88,9% grupy omalizumabu i 71,4% grupy placebo przeszło OFC. W 32 miesiącu trwałą tolerancję zaobserwowano u 48,1% grupy omalizumabu w porównaniu do 35,7% w grupie placebo. Grupa omalizumabu doświadczyła znacznie mniej zdarzeń niepożądanych związanych z dawkowaniem podczas eskalacji (2,1% vs 16,1%) i nie miała reakcji wymagających leczenia, w porównaniu do 3,8% w kohorcie placebo.

Panel GA²LEN poparł uzupełniającą terapię omalizumabem w alergii pokarmowej zależnej od IgE, zauważając poprawę tolerancji OIT i zmniejszenie zdarzeń niepożądanych. Chociaż obecne dowody z badań klinicznych i meta-analiz są obiecujące, heterogeniczność protokołów, małe wielkości próbek i ograniczone czasy obserwacji uzasadniają dalsze dobrze zaprojektowane randomizowane badania kontrolowane na dużą skalę i meta-analizy.

Czy omalizumab łagodzi reakcje nadwrażliwości na leki?

W odniesieniu do reakcji nadwrażliwości na leki (DHRs), omalizumab wydaje się obiecującym środkiem w zmniejszaniu częstości występowania i nasilenia DHRs, zarówno jako premedykacja, jak i uzupełnienie protokołów desensytyzacji. Reakcje nadwrażliwości na leki (DHRs) stanowią heterogeniczną grupę reakcji alergicznych i niealergicznych, stanowiących znaczące wyzwanie kliniczne w wielu specjalnościach medycznych. Sousa-Pinto i wsp., w przeglądzie systematycznym analizującym 53 badania, oszacowali, że około 8,3% pacjentów zgłasza reakcje nadwrażliwości na leki. Dokładne dane epidemiologiczne dotyczące DHRs na całym świecie są prawdopodobnie niedoszacowane i różnią się w zależności od projektu badania. Na przykład, badania analizujące DHRs podczas terapii przeciwnowotworowych raportują częstość występowania od 0,5% do 44%.

Ciężkie manifestacje DHRs mogą prowadzić do zagrażających życiu powikłań, w tym uszkodzenia narządów – takich jak niewydolność wątroby lub nerek – i anafilaksji. Standardowe postępowanie w DHRs obejmuje leczenie objawowe (w tym leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, a w ciężkich przypadkach, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS, leki immunosupresyjne), a także diagnostykę alergologiczną mającą na celu identyfikację leku przyczynowego. Po zidentyfikowaniu leku wywołującego, typowym podejściem jest unikanie dalszej ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy lek jest niezbędny i nie ma odpowiednich alternatyw, można wdrożyć protokół desensytyzacji.

W badaniu przeprowadzonym przez Grover i wsp., ośmiu pacjentów z alergiami na leki przeciwnowotworowe – w tym pięciu z zaawansowanym stadium raka i trzech z wczesnym stadium choroby – było leczonych 150 mg omalizumabu jako alternatywa dla standardowych protokołów desensytyzacji. Pacjenci ci mieli różne nowotwory złośliwe, takie jak glejak wielopostaciowy, skąpodrzewiak, rak wątrobowokomórkowy, rak płuc, odbytnicy i jajnika. Omalizumab podawano dwa tygodnie przed lekiem wywołującym i kontynuowano codziennie przed każdą kolejną infuzją przez cztery tygodnie. Sześciu pacjentów było uczulonych na chemioterapeutyki (prokarbazyna, oksaliplatyna, paklitaksel i temozolomid), podczas gdy pozostałych dwóch było uczulonych na immunoterapeutyki przeciwnowotworowe ukierunkowane na programowaną śmierć komórki-1 (PD-1) lub ligand programowanej śmierci komórki-1 (PD-L1). W wyniku leczenia omalizumabem, 87,5% (siedmiu z ośmiu) pacjentów mogło otrzymać optymalną terapię pierwszego rzutu dla swoich stanów.

W przypadku nadwrażliwości na aspirynę i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że omalizumab zmniejszał nadwrażliwość na aspirynę u pacjentów z chorobą układu oddechowego zaostrzaną przez aspirynę (AERD). Wszystkich 16 pacjentów wykazało pozytywne wyniki próby prowokacyjnej z aspiryną podczas fazy placebo, podczas gdy 62,5% wykazało negatywne wyniki próby prowokacyjnej z aspiryną po leczeniu omalizumabem, mierzone stężeniami w moczu leukotrienu E4 (LTE4) i tetranor-PGDM. Ponadto, czterzech z sześciu pacjentów z pozytywnymi wynikami próby prowokacyjnej z aspiryną wykazało zwiększoną tolerancję na aspirynę, ze wzrostem dawek skumulowanych z 90 mg do 210 mg.

Pérez Rodríguez i wsp. opisali przypadek udanej desensytyzacji na aspirynę u pacjentki w ciąży, bez zaobserwowanych skutków ubocznych. 36-letnia kobieta z historią poronienia z powodu stanu przedrzucawkowego miała przepisane 100 mg aspiryny przez swojego położnika, aby zapobiec nawrotowi stanu przedrzucawkowego. Miała ona wiele współistniejących stanów alergicznych, w tym alergiczny nieżyt nosa wywołany ekspozycją na roztocza kurzu domowego, astmę, anafilaksję na roztocza doustne i chorobę układu oddechowego zaostrzaną przez NLPZ, charakteryzującą się zaostrzeniami astmy i obrzękiem okołooczodołowym. Poprzez protokół desensytyzacji połączony z leczeniem omalizumabem, pacjentka z powodzeniem rozwinęła tolerancję na terapeutyczne dawki aspiryny.

Jak omalizumab radzi sobie z nadwrażliwością na insulinę, lateks i wykwity skóry?

Nadwrażliwość na insulinę dotyczy szacunkowo 0,1-3% pacjentów z cukrzycą otrzymujących insulinoterapię. Kilka raportów przypadków udokumentowało skuteczne zastosowanie omalizumabu w leczeniu nadwrażliwości na insulinę u pacjentów zarówno z cukrzycą typu 1, jak i typu 2. Na przykład, Mishra i wsp. opisali pacjenta z cukrzycą typu 2 i nadwrażliwością na insulinę, który był skutecznie leczony omalizumabem (150 mg co cztery tygodnie; łącznie 16 dawek w momencie raportowania), co skutkowało późniejszą tolerancją insuliny glulizyny i detemir. Co godne uwagi, pacjent ten wykazywał nadwrażliwość na wiele analogów insuliny i był pierwszym udokumentowanym przypadkiem alergii na insulinę glargine.

Potencjalnym ograniczeniem stosowania omalizumabu w leczeniu reakcji nadwrażliwości na insulinę jest jego możliwy wpływ na metabolizm glukozy. U niektórych osób omalizumab może podnosić poziom glukozy we krwi i niekorzystnie wpływać na kontrolę glikemii. Jednym z proponowanych mechanizmów leżących u podstaw tego zjawiska jest paradoksalny wzrost poziomu histaminy wywołany przez omalizumab, który może przyczyniać się do insulinooporności. Jednak obecne dowody dotyczące bezpośredniej roli histaminy w metabolizmie glukozy pozostają niejednoznaczne, a czasami sprzeczne.

Alergia na lateks występuje u około 0,1% do 7,6% populacji ogólnej. Jednak częstość ta jest wyższa wśród osób z nawykową ekspozycją na lateks, takich jak pracownicy służby zdrowia – dotykając do 30% dentystów, 25-50% pielęgniarek i 50% chirurgów. Inna grupa ryzyka obejmuje dzieci z rozszczepem kręgosłupa. Około 49% osób uczulonych na lateks wykazuje również objawy alergii pokarmowej (np. na banany, kiwi lub awokado), stan znany jako zespół lateks-owoce. Skuteczne 32-tygodniowe leczenie omalizumabem, które zmniejszyło skórne objawy alergii na lateks, zostało zgłoszone już w 2004 roku. Aruanno i wsp. opisali przypadek 11-letniego chłopca z historią alergii na lateks, który podczas leczenia astmy omalizumabem wykazał negatywne wyniki testów diagnostycznych na lateks.

Omalizumab może również odgrywać rolę w leczeniu ciężkich wykwitów polekowych, takich jak DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) lub zespół Stevensa-Johnsona (SJS). Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym DRESS, SJS i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), obejmują mechanizmy patogenne, w których cytotoksyczne limfocyty T CD8+, a także niektóre prozapalne cytokiny promujące eozynofile (takie jak IL-4, IL-5, IL-9, IL-13), odgrywają rolę. Omalizumab ma potencjał do modulowania szlaków cytokinowych Th2 i wpływania na aktywność receptora histaminy 1. W 2016 roku, Uzun i wsp. opisali przypadek 76-letniego pacjenta z TEN, który został skutecznie leczony kombinacją kortykosteroidów systemowych i pojedynczej dawki 300 mg omalizumabu. Ben Said i wsp. przeanalizowali 14 przypadków DRESS opornego na kortykosteroidy i stwierdzili, że podawanie omalizumabu może być korzystne w zarządzaniu tym zespołem.

Podsumowując, chociaż omalizumab jest dostępny na rynku farmaceutycznym od ponad 20 lat, nadal pojawiają się nowe potencjalne wskazania w różnych stanach chorobowych. Jego mechanizm działania wykracza poza wiązanie wolnego IgE i zmniejszenie regulacji receptorów FcεRI na bazofilach i komórkach tucznych; może również obejmować modulację cytotoksycznych komórek T, prozapalnych szlaków interleukinowych i zmian transkryptomicznych. Jednak pełny mechanizm pozostaje niekompletnie zrozumiany, sugerując, że omalizumab mógłby mieć szerszy potencjał terapeutyczny. Wstępne dowody wskazują, że omalizumab może być skuteczny w leczeniu złożonych i powszechnych stanów, których leczenie nadal wydaje się wyzwaniem – takich jak alergia pokarmowa i reakcje nadwrażliwości na leki (w tym poprawa protokołów desensytyzacji na leki). Konieczne są dalsze badania na dużą skalę, aby ocenić kliniczną użyteczność omalizumabu w tych nowych wskazaniach.

Podsumowanie

Omalizumab to przełomowy lek w terapii zaburzeń alergicznych, który jako rekombinowane przeciwciało monoklonalne IgG1 kappa selektywnie wiąże się z immunoglobuliną E. Pierwotnie zatwierdzony w 2003 roku do leczenia astmy alergicznej, obecnie znajduje zastosowanie w terapii przewlekłej pokrzywki spontanicznej, zapalenia zatok z polipami nosa oraz alergii pokarmowej. W 2024 roku FDA rozszerzyła jego zastosowanie o leczenie alergii pokarmowej zależnej od IgE. Lek wykazuje skuteczność w protokołach desensytyzacji przy alergiach pokarmowych i nadwrażliwości na leki, z obiecującymi wynikami w badaniach klinicznych. Szczególnie wartościowe okazało się jego działanie w monoterapii alergii pokarmowej, gdzie 67% pacjentów osiągnęło znaczącą tolerancję na alergeny. Omalizumab znajduje również zastosowanie off-label w różnych schorzeniach alergicznych, a wprowadzenie w 2025 roku pierwszego leku biopodobnego może zwiększyć jego dostępność. Lek skutecznie wspomaga protokoły desensytyzacji w przypadku nadwrażliwości na leki, w tym chemioterapeutyki, oraz wykazuje obiecujące rezultaty w leczeniu alergii na insulinę, lateks i ciężkich reakcji skórnych.