Omalizumab – kompleksowa analiza działań niepożądanych z bazy FAERS

Metodyka badania naukowego

Przeprowadzone badanie było kompleksową analizą farmakoepidemiologiczną wykorzystującą dane z bazy FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), która gromadzi informacje o działaniach niepożądanych leków zgłaszanych po ich wprowadzeniu na rynek. Badacze przeanalizowali raporty dotyczące omalizumabu (Xolair) z okresu od pierwszego kwartału 2004 roku do drugiego kwartału 2024 roku. Zastosowano metodę analizy dysproporcji do wykrywania sygnałów działań niepożądanych, wykorzystując cztery algorytmy: współczynnik szans raportowania (ROR), współczynnik proporcjonalnego raportowania (PRR), bayesowską sieć neuronową przedziału ufności (BCPNN) oraz wieloelementowy estymator gamma Poissona (MGPS). Dodatkowo przeprowadzono analizę czasu do wystąpienia działań niepożądanych (TTO) z wykorzystaniem modelu Weibulla oraz analizę regresji logistycznej. Dane zostały wyodrębnione z FAERS, zaimportowane do bazy MongoDB i oczyszczone za pomocą dedykowanego programu, a następnie przeszukane przy użyciu nazwy handlowej “XOLAIR” i nazwy generycznej “Omalizumab”.

Kto był badany?

Badanie objęło analizę 49 456 raportów działań niepożądanych związanych z omalizumabem, zgłoszonych do bazy FAERS. Populacja, której dotyczyły zgłoszenia, charakteryzowała się znaczną przewagą kobiet (65,7%) nad mężczyznami (24,5%), z 9,8% przypadków bez określonej płci. Najliczniejszą grupę wiekową stanowili pacjenci w wieku 18-64,9 lat (33,4%), podczas gdy dzieci poniżej 18 roku życia stanowiły 4,1%, osoby w wieku 65-85 lat – 8,4%, a powyżej 85 lat – 0,4% przypadków. W 53,7% przypadków informacja o wieku nie była dostępna. Większość pacjentów (13%) mieściła się w przedziale wagowym 50-100 kg. Głównym wskazaniem do stosowania omalizumabu była astma (46,2%), następnie przewlekła pokrzywka spontaniczna (9,9%) i pokrzywka idiopatyczna (9,3%). Zgłoszenia pochodziły głównie od konsumentów (43%) i lekarzy (35,6%), a najwięcej raportów napłynęło ze Stanów Zjednoczonych (67,07%), Kanady (11,2%), Szwajcarii (3,2%), Japonii (2,0%) i Brazylii (1,5%).

Opis badania

Badanie miało na celu kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa omalizumabu w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się z wolną immunoglobuliną E (IgE), stosowanym w leczeniu astmy alergicznej, przewlekłej pokrzywki, polipów nosa oraz niedawno zatwierdzonym w leczeniu alergii pokarmowych zależnych od IgE. Badacze przeanalizowali wszystkie zgłoszone działania niepożądane (ADE) związane z omalizumabem, klasyfikując je według systemu organów (SOC) i terminów preferowanych (PT) zgodnie z Międzynarodowym Słownikiem Terminologii Medycznej dla Działań Regulacyjnych (MedDRA).

Analiza wykazała, że liczba zgłoszeń ADE związanych z omalizumabem systematycznie rosła od 2004 roku, co może być związane z rozszerzeniem wskazań do stosowania leku i zwiększeniem jego przepisywania. Wykryto sygnały dla 8 z 27 klas układów narządów (SOC), w tym: zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (ROR: 4, 95%CI: 3,95-4,05), zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (ROR: 1,67, 95%CI: 1,65-1,70), zakażenia i zarażenia (ROR: 1,54, 95%CI: 1,51-1,56), zaburzenia układu immunologicznego (ROR: 3,61, 95%CI: 3,53-3,69), nieprawidłowe wyniki badań (ROR: 1,19, 95%CI: 1,17-1,21), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania (ROR: 1,09, 95%CI: 1,07-1,1), ciąża, połóg i warunki okołoporodowe (ROR: 1,21, 95%CI: 1,14-1,29) oraz zaburzenia ucha i błędnika (ROR: 1,36, 95%CI: 1,28-1,44).

Szczegółowa analiza na poziomie terminów preferowanych (PT) zidentyfikowała łącznie 357 ADE, z których wiele nie było wyraźnie wymienionych w ulotce produktu, w tym: kryzys astmatyczny (ROR: 47,3, 95%CI: 43-52,03), zmniejszona natężona pojemność życiowa (ROR: 65,11, 95%CI: 52,58-80,63), podwyższony poziom immunoglobuliny E we krwi (ROR: 71,89, 95%CI: 64,72-79,87) i wrażliwość na perfumy (ROR: 78,15, 95%CI: 62,58-97,6). Aby zminimalizować wskaźnik fałszywie dodatnich wyników, badacze uwzględnili wyniki ze wszystkich czterech metod oceny, które dały pozytywne rezultaty.

Wyniki

Badanie wykazało istotne różnice w profilach działań niepożądanych w zależności od płci i wieku. U mężczyzn częściej obserwowano takie ADE jak astma, duszność, kaszel, świszczący oddech, kaszel produktywny, brak działań niepożądanych, nieskuteczność leku, zapalenie płuc, zapalenie nosogardzieli, grypa, zmniejszenie masy ciała, podwyższone ciśnienie krwi i zwiększona częstość akcji serca. U kobiet natomiast częściej występowały: ból jamy ustnej i gardła, nudności, wymioty, zmęczenie, złe samopoczucie, ból, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość, zapalenie oskrzeli, ból stawów, ból kończyn, ból głowy, pokrzywka, świąd, wysypka, łysienie i rumień.

W analizie podgrup stratyfikowanej według wieku stwierdzono, że astma była najczęstszym ADE wśród dzieci, dorosłych i osób starszych. Unikalne ADE obserwowane u dzieci obejmowały duszność, dyskomfort, niedociśnienie, kryzys astmatyczny i przekrwienie nosa.

Analiza czasu do wystąpienia ADE wykazała, że mediana czasu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 145 dni (IQR: 33-520 dni). W pierwszym miesiącu leczenia zgłoszono 2 230 ADE (23,47% wszystkich przypadków), a w drugim miesiącu liczba ta spadła do 975 (10,27%). Częstość występowania ADE systematycznie malała w miesiącach 3-6, osiągając najniższy poziom w szóstym miesiącu. Istotne jest, że 31,80% pacjentów nadal doświadczało ADE rok po rozpoczęciu leczenia. Analiza rozkładu Weibulla (parametr kształtu β = 0,61, 95%CI: 0,60-0,62) wskazała, że występowanie ADE związanych z omalizumabem zmniejszało się z czasem, co sugeruje “wczesne niepowodzenie” (early failure).

Analiza regresji logistycznej wykazała, że mężczyźni mieli wyższe ryzyko wystąpienia ważnych zdarzeń medycznych niż kobiety (OR: 1,23, 95%CI: 1,06-1,43). Osoby w wieku powyżej 65 lat miały wyższe ryzyko (OR: 1,75, 95%CI: 1,32-2,31) w porównaniu z dziećmi poniżej 18 roku życia. Pacjenci o masie ciała 50-100 kg (OR: 0,59, 95%CI: 0,46-0,76) i powyżej 100 kg (OR: 0,56, 95%CI: 0,42-0,75) mieli niższe ryzyko w porównaniu z pacjentami o masie ciała poniżej 50 kg. Działania niepożądane występujące po ponad 360 dniach od rozpoczęcia leczenia wiązały się z wyższym ryzykiem (OR: 1,38, 95%CI: 1,18-1,62) w porównaniu z tymi występującymi w ciągu pierwszych 180 dni.

W analizie wrażliwości, po wykluczeniu raportów związanych z jednoczesnym stosowaniem innych leków, zidentyfikowano łącznie 48 372 raporty obejmujące 351 różnych PT, z których pięć najczęstszych to astma, brak działań niepożądanych, pokrzywka, kaszel i anafilaksja wymagająca natychmiastowej interwencji.

Wnioski

Badanie to stanowi najobszerniejszą analizę farmakoepidemiologiczną działań niepożądanych związanych z omalizumabem przeprowadzoną do tej pory. Wyniki podkreślają konieczność ciągłego monitorowania pacjentów leczonych omalizumabem, szczególnie w początkowym okresie terapii oraz podczas długoterminowej obserwacji. Identyfikacja działań niepożądanych niewskazanych w ulotce produktu, takich jak kryzys astmatyczny, zmniejszona natężona pojemność życiowa czy zwiększony poziom IgE, ma istotne implikacje dla praktyki klinicznej.

Różnice w profilach działań niepożądanych między płciami i grupami wiekowymi wskazują na potrzebę indywidualizacji podejścia terapeutycznego. Kobiety wykazują większą podatność na reakcje anafilaktyczne i pokrzywkę, podczas gdy u mężczyzn częściej występują kaszel i zapalenie nosogardzieli. Istotne różnice w mechanizmach immunologicznych między płciami, związane z wpływem hormonów płciowych na odpowiedź immunologiczną, mogą wyjaśniać te dysproporcje. Hormony płciowe żeńskie wywierają wpływ indukcyjny na odpowiedź immunologiczną, wzmacniając procesy zapalne, podczas gdy hormony płciowe męskie wykazują właściwości przeciwzapalne i ochronne.

Analiza czasowa sugeruje, że chociaż większość działań niepożądanych występuje we wczesnym okresie leczenia, znaczący odsetek pacjentów doświadcza ADE nawet po roku terapii, co podkreśla znaczenie długoterminowego monitorowania. Dla praktyki klinicznej zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów podczas początkowego i długoterminowego leczenia, edukację pacjentów na temat potencjalnych ADE, indywidualizację planów leczenia w oparciu o charakterystykę pacjenta oraz wzmocnienie raportowania ADE w celu poprawy nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.

W kontekście zaburzeń układu immunologicznego, działania niepożądane manifestują się głównie jako różne formy alergii, przy czym reakcja anafilaktyczna (ROR: 17,28, 95%CI: 16,62-17,96) jest najczęstsza, zajmując piąte miejsce wśród wszystkich ADE. Większość tych reakcji występuje w ciągu 2 godzin po pierwszych trzech wstrzyknięciach, z częstością występowania około 0,1-0,2%. Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej wydała wytyczne dotyczące leków biologicznych w ciężkiej astmie, zalecając ścisłe monitorowanie reakcji alergicznych po wstrzyknięciu omalizumabu. Zaleca się obserwację pacjentów przez 60 minut po pierwszych trzech wstrzyknięciach.

Badanie to dostarcza cennych informacji dla lekarzy, podkreślając potrzebę włączenia danych z rzeczywistej praktyki klinicznej do podejmowania decyzji terapeutycznych oraz rozwoju badań nad mechanizmami molekularnymi leżącymi u podstaw działań niepożądanych związanych z omalizumabem, co może przyczynić się do optymalizacji bezpieczeństwa i skuteczności tego leku.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie farmakoepidemiologiczne objęło analizę blisko 50 000 raportów działań niepożądanych omalizumabu z bazy FAERS w latach 2004-2024. W badanej populacji dominowały kobiety (65,7%), a najliczniejszą grupę stanowili pacjenci w wieku 18-64,9 lat. Głównym wskazaniem do stosowania leku była astma. Analiza wykazała sygnały dla 8 klas układów narządów oraz zidentyfikowała 357 działań niepożądanych, w tym wcześniej nieopisane, jak kryzys astmatyczny czy podwyższony poziom IgE. Zaobserwowano istotne różnice w profilach działań niepożądanych między płciami – u mężczyzn częściej występowały objawy ze strony układu oddechowego, podczas gdy u kobiet dominowały reakcje alergiczne i bólowe. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 145 dni, przy czym 31,8% pacjentów doświadczało ich nawet po roku terapii. Wyższe ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń medycznych stwierdzono u mężczyzn oraz osób powyżej 65 roku życia. Badanie podkreśla konieczność długoterminowego monitorowania pacjentów i indywidualizacji podejścia terapeutycznego.

Bibliografia

Song Yongfu, Wang Zhuang, Wang Na, Xie Xiaofei, Zhu Tieshi and Wang Yongji. A real-world pharmacovigilance study of omalizumab using disproportionality analysis in the FDA adverse drug events reporting system database. Scientific Reports 2025, 15(5), 1753466618810192-1429. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-91463-5.