Genetyczne biomarkery w terapii astmy – nowe możliwości leczenia

Czy badania genetyczne mogą zmienić podejście do leczenia astmy?

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone przez badaczy hiszpańskich miało na celu ocenę wpływu polimorfizmów genetycznych na czas utrzymywania się skuteczności terapii omalizumabem (drug survival, DS) u pacjentów z ciężką astmą. W badaniu uczestniczyło 77 dorosłych pacjentów rasy kaukaskiej z południowej Hiszpanii z rozpoznaniem ciężkiej astmy, leczonych omalizumabem w latach 2007-2023.

Populację badaną stanowili pacjenci w średnim wieku 47 ± 15 lat, z przewagą kobiet (66,23%). Większość pacjentów charakteryzowała się nadwagą (36,36%) lub otyłością (38,96%). U 76,62% stwierdzono alergię, a 24,68% miało polipy nosa. Wśród chorób współistniejących odnotowano: refluks żołądkowo-przełykowy (31,17%), zespół obturacyjnego bezdechu sennego (25,97%) i POChP (18,18%). Przed rozpoczęciem terapii omalizumabem 59,74% pacjentów miało FEV1 poniżej 80%, a 63,64% doświadczyło zaostrzeń w poprzednim roku.

Badanie skupiło się na ocenie wpływu polimorfizmów genów zaangażowanych w metabolizm i mechanizm działania omalizumabu na czas trwania terapii. Analizowano geny kodujące receptory Fc dla IgE (FCER1A, FCER1B), receptory Fc dla IgG (FCGR2A, FCGR2B, FCGR3A), składnik dopełniacza (C3), oraz geny regulujące kaskadę cytokinową (IL1RL1) i czynnik transkrypcyjny (GATA2). DNA izolowano z próbek śliny pacjentów, a polimorfizmy analizowano przy użyciu reakcji PCR w czasie rzeczywistym z sondami TaqMan.

Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które selektywnie wiąże się z IgE poprzez domenę CƐ3. Jest wskazany w leczeniu niekontrolowanej ciężkiej astmy o fenotypie alergicznym u pacjentów powyżej 6 roku życia z całkowitym poziomem IgE między 30-1500 IU i natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) < 80%. Podawany jest podskórnie w różnych dawkach w zależności od poziomu IgE i masy ciała pacjenta.

Jak polimorfizmy wpływają na skuteczność omalizumabu?

Mediana czasu trwania leczenia omalizumabem wyniosła 4 lata (zakres międzykwartylowy: 2-6 lat). Spośród badanych pacjentów 63,64% przerwało leczenie. Główne przyczyny zaprzestania terapii to: nieskuteczność kliniczna (29,89%), osiągnięcie stabilności klinicznej (19,48%), ukończenie 5-letniego okresu leczenia (6,49%) i działania niepożądane (6,49%).

Analiza dwuczynnikowa wykazała związek między czasem trwania terapii a polimorfizmami FCER1B rs573790, FCGR2A rs1801274, FCGR3A rs10127939 i FCGR3A rs396991. Pacjenci z genotypem TT polimorfizmu FCER1B rs573790 wykazywali dłuższy czas trwania terapii w porównaniu do nosicieli genotypu CC (mediana DS: 94,4 vs 69,7 miesięcy). Nosiciele allelu G polimorfizmu FCGR2A rs1801274 charakteryzowali się dłuższym czasem trwania terapii w porównaniu do genotypu AA (mediana DS: 72,1 vs 44,3 miesięcy). Podobnie, genotyp AG tego samego polimorfizmu wiązał się z dłuższym czasem trwania terapii (mediana DS: 77,9 vs 44,3 miesięcy).

Analiza dwuczynnikowa wykazała również, że pacjenci z genotypem AC polimorfizmu FCGR3A rs10127939 mieli krótszy czas trwania terapii w porównaniu do genotypu AA (mediana DS: 52,1 vs 86,6 miesięcy). Nosiciele allelu C polimorfizmu FCGR3A rs396991 wykazywali krótszy czas trwania terapii w porównaniu do genotypu AA (mediana DS: 37,3 vs 69,3 miesięcy). Podobnie, genotyp CA tego samego polimorfizmu wiązał się z krótszym czasem trwania terapii (mediana DS: 35,5 vs 69,3 miesięcy).

W analizie wieloczynnikowej, po uwzględnieniu zmiennych klinicznych (wcześniejsze choroby układu oddechowego, GERD, SAHS, czas trwania astmy), niezależnymi czynnikami związanymi z krótszym czasem trwania terapii były: genotyp CT polimorfizmu FCER1B rs573790 (HR = 3,38; 95%CI = 1,66-6,87; p < 0,001), genotyp AC polimorfizmu FCGR3A rs10127939 (HR = 3,85; 95%CI = 1,25-11,81; p = 0,018) oraz genotyp CC polimorfizmu FCGR3A rs396991 (HR = 2,23; 95%CI = 1,14-4,38; p = 0,020). Natomiast genotyp CC polimorfizmu FCGR3A rs10127939 wykazywał tendencję do związku z dłuższym czasem trwania terapii (HR = 0,13; 95%CI = 0,01-1,28; p = 0,080).

Czy genetyczne biomarkery wspomagają decyzje terapeutyczne?

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie zależności między polimorfizmami genów IL1RL1, GATA2, FCER1A, C3 i FCGR2B a czasem trwania terapii omalizumabem. Przeprowadzono również analizę haplotypów dla bloków genów IL1RL1, FCER1A i FCER1B, jednak nie wykazano istotnych statystycznie zależności między haplotypami a czasem trwania terapii.

Wyniki badania sugerują, że polimorfizmy genów zaangażowanych w mechanizm działania omalizumabu mogą być potencjalnymi biomarkerami do przewidywania czasu trwania skutecznej terapii u pacjentów z ciężką astmą. Identyfikacja genetycznych predyktorów odpowiedzi na leczenie może przyczynić się do optymalizacji terapii biologicznej i zmniejszenia częstości zmian leczenia, co ma istotne znaczenie zarówno kliniczne, jak i ekonomiczne.

Czy zmiana terapii biologicznej wpływa na koszty opieki zdrowotnej?

Zmiana terapii biologicznej jest kosztowna dla systemów opieki zdrowotnej, ponieważ leczenie to jest drogie, a jego zastąpienie wymaga dodatkowych ocen klinicznych, testów biomarkerów i monitorowania medycznego. Ponadto przerwanie leczenia może prowadzić do okresu niestabilności choroby, zwiększając wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej, takich jak hospitalizacje, wizyty na oddziałach ratunkowych i leczenie kortykosteroidami systemowymi.

Autorzy badania podkreślają, że jest to pierwsze badanie, w którym polimorfizmy genów zaangażowanych w metabolizm i mechanizm działania omalizumabu są badane jako potencjalne biomarkery genetyczne dla czasu trwania terapii. Jednym z głównych atutów badania jest solidny proces rekrutacji pacjentów i zbierania danych, ponieważ było ono prowadzone przez ten sam personel, a wszyscy pacjenci zostali zrekrutowani z tego samego szpitala według identycznych protokołów. Jednak ze względu na brak wcześniejszych badań, które mogłyby pomóc w walidacji tych wyników, oraz ograniczoną wielkość próby, konieczna jest replikacja w większych kohortach w celu jednoznacznego ustalenia tych zależności.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 77 dorosłych pacjentach z ciężką astmą wykazało istotny związek między polimorfizmami genetycznymi a skutecznością terapii omalizumabem. Szczególnie znaczące okazały się warianty genów FCER1B rs573790, FCGR2A rs1801274 oraz FCGR3A rs10127939 i rs396991. Pacjenci z określonymi genotypami wykazywali znacząco różny czas trwania skutecznej terapii, który wahał się od 35,5 do 94,4 miesięcy. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że niektóre warianty genetyczne są niezależnymi czynnikami wpływającymi na czas trwania terapii. Wyniki sugerują, że badania genetyczne mogą stać się użytecznym narzędziem w przewidywaniu skuteczności leczenia omalizumabem, co może prowadzić do bardziej spersonalizowanego podejścia w terapii astmy oraz optymalizacji kosztów leczenia.