- Które biomarkery (IgE, FcεRI, CRP, D-dimer) pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie CSU przed rozpoczęciem terapii
- Dlaczego 20-30% pacjentów nie reaguje na omalizumab i jak ich wcześnie zidentyfikować
- Jakie różnice w profilu immunologicznym determinują wybór między antyhistaminami, omalizumabem a cyklosporyną
- Jak wykorzystać wyniki ASST, BAT i poziomy IgE do personalizacji strategii terapeutycznej w codziennej praktyce
Czy można przewidzieć skuteczność leczenia w przewlekłej pokrzywce samoistnej?
Przewlekła samoistna pokrzywka (CSU) dotyka 0,6-1,1% populacji ogólnej, z dwukrotnie wyższą częstością u kobiet. To przewlekłe, nawracające schorzenie charakteryzujące się spontanicznym pojawianiem się bąbli, obrzęku naczynioruchowego lub obu tych objawów przez ponad 6 tygodni. Mimo powszechności problemu, leczenie CSU pozostaje wyzwaniem – standardowa terapia antyhistaminowa II generacji (sgAH) jest nieskuteczna u ponad połowy pacjentów, a nawet po zwiększeniu dawki do czterokrotności normy około 25-33% chorych nie osiąga kontroli objawów.
Przełomem w terapii stał się omalizumab (OMA) – przeciwciało monoklonalne anty-IgE, które u 40% pacjentów prowadzi do całkowitej remisji w ciągu 12 tygodni. Jednak 20-30% chorych w ogóle nie odpowiada na ten lek, a kolejni wymagają nawet 6 miesięcy terapii przed uzyskaniem efektu. Czy można wcześniej przewidzieć, kto odniesie korzyść z danego leczenia? Czy istnieją biomarkery pozwalające uniknąć metody prób i błędów?
Niniejszy przegląd systematyczny analizuje aktualne dowody naukowe dotyczące czynników przewidujących odpowiedź na leczenie w CSU, koncentrując się na trzech głównych opcjach terapeutycznych: antyhistaminach II generacji, omalizumabie oraz cyklosporynie. Autorzy przeszukali bazy PubMed i Google Scholar, analizując publikacje do kwietnia 2025 roku, aby zidentyfikować kliniczne i laboratoryjne markery pozwalające na personalizację terapii.
Dlaczego CSU jest tak trudna do leczenia?
Patogeneza CSU jest wieloczynnikowa i obejmuje złożone interakcje między układem immunologicznym, procesami zapalnymi i kaskadą krzepnięcia. Kluczową rolę odgrywają mastocyty i bazofile, które po aktywacji uwalniają histaminę, cytokiny i inne mediatory prozapalne napędzające stan zapalny skóry.
Zidentyfikowano dwa główne mechanizmy autoimmunologiczne aktywacji komórek tucznych: autoalergię typu I (TIaiCSU), w której przeciwciała IgE są skierowane przeciwko autoantygenom, oraz autoimmunizację typu IIb (TIIbaiCSU), charakteryzującą się obecnością autoprzeciwciał IgG przeciwko łańcuchowi α receptora FcεRI lub IgE związanego z FcεRI. Oba mechanizmy mogą współistnieć u tego samego pacjenta.
Dodatkowo, aktywacja zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia – wyzwalanej przez czynnik tkankowy (TF) wytwarzany przez komórki śródbłonka i eozynofile – prowadzi do generowania trombiny (FIIa) i fragmentu protrombiny 1+2 (F1+2). Te mediatory promują degranulację mastocytów poprzez receptory PAR-1 i PAR-2, zwiększając przepuszczalność naczyń i nasilając stan zapalny. U pacjentów z ciężkim CSU stale wykrywa się podwyższone poziomy D-dimerów i F1+2, co wskazuje na ogólnoustrojową aktywację krzepnięcia.
Istotną rolę odgrywa także receptor MRGPRX2 (Mas-related G-protein coupled receptor X2), który aktywuje mastocyty niezależnie od IgE. Może być pobudzany przez neuropeptydy (jak substancja P), białka ziarnistości eozynofilów, peptydy przeciwdrobnoustrojowe oraz różne substancje zewnętrzne – fluorochinolony, fenotiazyny, środki zwiotczające mięśnie, środki kontrastowe jodowe. Ten szlak może tłumaczyć, dlaczego niektóre przypadki CSU są oporne na terapię anty-IgE.
Kto nie odpowie na antyhistaminy?
Antyhistaminy II generacji pozostają pierwszą linią leczenia CSU, redukując przepuszczalność naczyń, obrzęk i pobudzenie nerwów czuciowych. Jednak ich skuteczność jest ograniczona – nawet po zwiększeniu dawki do czterokrotności standardowej, około 25-33% pacjentów nie osiąga kontroli objawów.
Badania zidentyfikowały szereg czynników klinicznych i laboratoryjnych związanych ze zmniejszoną skutecznością sgAH, sugerujących obecność bardziej aktywnych i złożonych fenotypów choroby:
Czynniki kliniczne: Współistnienie pokrzywki indukowanej jest czynnikiem przewidującym słabą odpowiedź na antyhistaminy, często wymagając wcześniejszej eskalacji do terapii drugiej linii. Wysoki wskaźnik UAS7 (Urticaria Activity Score) konsekwentnie wiąże się z gorszą odpowiedzią na leczenie i jest najsilniejszym wskaźnikiem ciężkości choroby.
Markery zapalne: Podwyższone poziomy białka C-reaktywnego (CRP) i interleukiny-6 (IL-6) odzwierciedlają trwający stan zapalny ogólnoustrojowy, często obserwowany u osób niereagujących na leczenie. Zwiększony stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) wskazuje na prozapalną nierównowagę immunologiczną.
Parametry hematologiczne: Zmniejszona liczba bazofili i eozynofili sugeruje uporczywą aktywację komórkową lub ich rekrutację do tkanek. Te zmiany są konsekwentnie związane z opornością na sgAH.
Nieprawidłowości krzepnięcia: Zwiększona średnia objętość płytek krwi (MPV), podwyższone D-dimery i fibrynogen wskazują na aktywację kaskady krzepnięcia, potencjalnie nasilając stan zapalny i dysfunkcję naczyniową. Pacjenci z wysokimi wartościami tych parametrów wykazują słabszą odpowiedź na antyhistaminy.
Komponenta autoimmunologiczna: Dodatni test skórny z surowicą autologiczną (ASST), test aktywacji bazofili (BAT) oraz obecność autoprzeciwciał (anty-TPO, ANA, czynnik reumatoidalny) sugerują zaangażowanie mechanizmów autoimmunologicznych. Chociaż ASST nie ma wartości diagnostycznej dla CSU, jego główne znaczenie polega na częstym współwystępowaniu z TIIbaiCSU.
Z kolei wysoka responsywność na sgAH jest związana z krótszym czasem trwania choroby i niskimi poziomami markerów zapalnych (CRP, D-dimer, ECP). Pacjenci ci często wykazują niższe wskaźniki aktywności choroby (UAS7). Interesujące, że niższe poziomy diaminooksydazy (DAO) również wiązano z lepszymi wynikami leczenia, co sugeruje zmieniony metabolizm histaminy.
Którzy pacjenci odniosą największą korzyść z omalizumabu?
Omalizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne, które selektywnie wiąże się z domeną Cε3 immunoglobuliny E (IgE), zapobiegając jej interakcji z receptorem wysokiego powinowactwa FcεRI na mastocytach, bazofilach i komórkach prezentujących antygen. Ta blokada prowadzi do stopniowej regulacji w dół ekspresji FcεRI i ostatecznie zmniejsza aktywację komórkową, degranulację oraz uwalnianie histaminy i innych mediatorów prozapalnych.
W badaniach klinicznych i danych z praktyki rzeczywistej około 40% pacjentów osiąga całkowitą remisję objawów w ciągu 12 tygodni leczenia, podczas gdy 50-70% wykazuje odpowiedź częściową. Jednak znaczna grupa pacjentów – określana jako osoby z opóźnioną odpowiedzią – wymaga nawet 6 miesięcy terapii przed uzyskaniem korzyści klinicznych. Szacuje się, że około 20-30% pacjentów w ogóle nie odpowiada na terapię OMA.
Czynniki przewidujące słabą odpowiedź obejmują zaawansowany wiek, podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI), większą ciężkość choroby (wyższe wskaźniki UAS7), dłuższy czas trwania choroby oraz szybszy nawrót po przerwaniu leczenia. Współistnienie pokrzywki indukowanej (CIndU) oraz obecność obrzęku naczynioruchowego są uznawane za negatywne czynniki rokownicze.
Biomarkery immunologiczne związane ze zmniejszonym prawdopodobieństwem odpowiedzi na OMA obejmują obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwciał IgG lub IgE przeciwko FcεRI i FcεRII oraz współistniejące choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie tarczycy Hashimoto czy toczeń rumieniowaty układowy.
Czy niski poziom IgE wyklucza skuteczność omalizumabu?
Potencjał stężenia IgE w surowicy jako biomarkera przewidującego odpowiedź na omalizumab w CSU był przedmiotem licznych badań. Jedno z wczesnych badań wykazało, że osoby niereagujące na leczenie miały znacząco niższe wyjściowe poziomy IgE, a ich wzrost IgE po leczeniu był również mniej wyraźny. Co istotne, dwukrotny lub większy wzrost IgE do 4. tygodnia terapii omalizumabem został zidentyfikowany jako silny wskaźnik odpowiedzi na leczenie.
Potwierdzając te ustalenia, inne badania zaobserwowały, że osoby z niskimi wyjściowymi stężeniami IgE (0-15,2 IU/ml w grupie Straesser i 40-50 IU/ml w grupie Marzano) miały mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na omalizumab. Seria przypadków obejmująca pacjentów z CSU i selektywnym niedoborem IgE wykazała minimalną odpowiedź na omalizumab.
Niemniej jednak znaczna część pacjentów z ciężkim CSU i niskimi poziomami IgE wykazuje szybką odpowiedź na omalizumab, co wskazuje, że same poziomy IgE nie są ostatecznym wyznacznikiem wyniku leczenia. To podkreśla złożoność patofizjologii CSU i konieczność uwzględnienia wielu biomarkerów jednocześnie.
Jakie inne biomarkery przewidują odpowiedź na omalizumab?
Basopenia i eozynopenia, które są uważane za markery zastępcze ogólnoustrojowej aktywacji immunologicznej, są związane ze słabą odpowiedzią, jak wykazano w dużym badaniu obejmującym ponad 1600 pacjentów z CSU. Inny marker, aktywność CD203c na bazofilach, był powiązany ze zmniejszoną responsywnością, szczególnie u pacjentów z przypuszczalną pokrzywką autoimmunologiczną. Pacjenci z niższą aktywnością CD203c wykazywali lepsze wyniki kliniczne po leczeniu omalizumabem.
Dodatni ASST lub test uwalniania histaminy z bazofili (BHRA) był również związany z opóźnioną lub zmniejszoną odpowiedzią. Współistniejące choroby atopowe, w tym astma, alergiczny nieżyt nosa czy atopowe zapalenie skóry, również wiązano z mniejszym prawdopodobieństwem odpowiedzi na leczenie.
Pozytywne czynniki przewidujące odpowiedź obejmują wyjściową bazofilię oraz wysoką ekspresję FcεRI na bazofilach – wykrywalną za pomocą cytometrii przepływowej – która okazała się solidnym czynnikiem przewidującym wczesną odpowiedź, szczególnie u osób szybko reagujących. Co istotne, pacjenci, którzy nie wykazują aktywności zwiększającej CD203c bazofili – co odzwierciedla brak krążących autoprzeciwciał IgG aktywujących bazofile – mają tendencję do wykazywania szybszych i bardziej trwałych odpowiedzi na OMA.
Poziomy IL-31 w surowicy znacząco spadają po skutecznym leczeniu, sugerując rolę w modulacji aktywności choroby. Pomimo znanego związku między podwyższonym D-dimerem a aktywnością choroby, marker ten nie okazał się przewidującym odpowiedź na omalizumab i uważa się, że odzwierciedla zaangażowanie naczyniowe ogólnoustrojowe lub aktywność mikrozakrzepową.
Wysokie poziomy białka C-reaktywnego (CRP) wiązano z ostrymi, potencjalnie pozakażnymi postaciami CSU, które często wykazują spontaniczną remisję. Pomimo ogólnej skuteczności OMA, nawrót po przerwaniu leczenia pozostaje częstym wyzwaniem, szczególnie u pacjentów z początkowo wysokimi poziomami IgE lub podwyższoną ekspresją FcεRI – oba te czynniki wiązano z krótszym czasem przeżycia wolnym od nawrotu – oraz u osób z wysoką wyjściową aktywnością choroby.
Kiedy rozważyć cyklosporynę jako alternatywę?
Zgodnie z najnowszymi europejskimi wytycznymi dotyczącymi pokrzywki, cyklosporyna w dawce 3,5-5 mg/kg na dobę jest zarezerwowana dla pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wysokie dawki sgAH i omalizumab. Szereg badań sugeruje, że cyklosporyna może być szczególnie skuteczna u pacjentów z CSU typu IIb autoimmunizacji.
Osoby z dodatnim autologicznym testem skórnym z surowicą (ASST) wykazywały wyższe wskaźniki odpowiedzi na cyklosporynę niż pacjenci ASST-ujemni, a reaktywność ASST zmniejszała się po leczeniu. Podwyższone poziomy CRP również wiązano z lepszą odpowiedzią na cyklosporynę.
Jeśli chodzi o poziomy IgE, osoby odpowiadające na cyklosporynę mają tendencję do niższych stężeń niż osoby niereagujące, co sugeruje możliwy związek między zmniejszonym IgE a lepszymi wynikami leczenia – jest to odwrotność wzorca obserwowanego dla omalizumabu. Dodatni test uwalniania histaminy z bazofili (BHRA) również był związany z lepszą odpowiedzią na cyklosporynę, jak wykazano w większej analizie obejmującej 398 pacjentów.
W przeglądzie systematycznym oceniającym czynniki przewidujące w 13 badaniach autorzy doszli do wniosku, że pomimo zmienności siły dowodów, dodatni ASST, BHRA i BAT, podwyższony D-dimer, IL-2, IL-5 i TNF-α oraz niskie IgE w surowicy wydają się być związane z większym prawdopodobieństwem korzyści terapeutycznych.
Ogólnie rzecz biorąc, biomarkery charakterystyczne dla autoimmunologicznego CSU typu IIb, szczególnie dodatni ASST, BHRA lub BAT, niskie IgE i podwyższone CRP, mogą dostarczać użytecznych wskazówek dotyczących korzystniejszej odpowiedzi na terapię cyklosporyną.
Co z innymi lekami immunosupresyjnymi?
Pomimo sugestii, że leki immunomodulujące, takie jak metotreksat, azatiopryna, hydroksychlorochina i dapson, mogą być bardziej skuteczne u pacjentów z cechami autoimmunologicznymi CSU, szczególnie tych z wynikami sugerującymi patogenezę autoimmunologiczną typu IIb, dostępne dowody nie zidentyfikowały żadnych wiarygodnych biomarkerów przewidujących odpowiedź na te terapie.
Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia ich użyteczności klinicznej oraz identyfikacji potencjalnych markerów, które mogłyby pomóc w kierowaniu ich zastosowaniem.
Jak wykorzystać biomarkery w codziennej praktyce?
Leczenie CSU pozostaje złożonym wyzwaniem klinicznym ze względu na heterogeniczną patofizjologię i zmienne odpowiedzi na leczenie. Podczas gdy sgAH stanowią ustaloną terapię pierwszej linii, znaczna część pacjentów wykazuje nieoptymalną lub brak odpowiedzi, co wymaga wczesnej identyfikacji fenotypów opornych na leczenie. Rosnąca liczba dowodów wspiera rolę wielu markerów przewidujących – w tym cech klinicznych, profili zapalnych i hematologicznych, parametrów krzepnięcia, aktywności immunologicznej i metabolizmu histaminy – w stratyfikacji pacjentów według prawdopodobieństwa odpowiedzi na antyhistaminy.
Omalizumab dramatycznie zmienił krajobraz terapeutyczny CSU, celując w szlaki zależne od IgE. Niemniej jednak około jedna trzecia pacjentów doświadcza opóźnionej, częściowej lub braku odpowiedzi na to leczenie. Biomarkery przewidujące, takie jak całkowite poziomy IgE, ekspresja FcεRI, aktywność CD203c bazofili, IL-31 i dynamika D-dimerów, pojawiły się jako obiecujące narzędzia do udoskonalenia doboru pacjentów i czasu terapii. Obecność współistniejącej pokrzywki indukowanej, markerów autoimmunologicznych lub uporczywego stanu zapalnego ogólnoustrojowego może wcześnie identyfikować osoby niereagujące na leczenie.
Razem te ustalenia wzmacniają koncepcję, że CSU obejmuje wiele endotypów immunologicznych, z których każdy ma odrębne zachowanie biologiczne i responsywność na leczenie. Włączenie złożonych paneli biomarkerów i zwalidowanych czynników przewidujących klinicznych do rutynowej praktyki ma ogromny potencjał personalizacji terapii CSU, poprawy wyników i minimalizacji niepotrzebnych opóźnień w leczeniu. Przyszłe prospektywne badania są potrzebne do walidacji tych markerów i ustanowienia algorytmicznych ram, które integrują wskaźniki kliniczne, serologiczne i komórkowe w ścieżki podejmowania decyzji.
Pytania i odpowiedzi
❓ Jakie badania laboratoryjne zlecić przed rozpoczęciem leczenia omalizumabem?
Przed terapią omalizumabem warto oznaczyć całkowite IgE w surowicy, morfologię z rozmazem (ocena bazofili i eozynofili), CRP oraz D-dimer. Dodatkowo pomocne może być wykonanie ASST i ocena ekspresji FcεRI na bazofilach metodą cytometrii przepływowej, jeśli jest dostępna. Niskie IgE (<40-50 IU/ml) i basopenia mogą sugerować gorszą odpowiedź na lek.
❓ Czy pacjent z niskim IgE w ogóle nie powinien otrzymać omalizumabu?
Nie – niski poziom IgE nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do terapii omalizumabem. Znaczna część pacjentów z ciężkim CSU i niskimi poziomami IgE wykazuje szybką odpowiedź na lek. Decyzję należy podejmować indywidualnie, uwzględniając również inne biomarkery oraz ciężkość objawów klinicznych.
❓ Kiedy rozważyć cyklosporynę zamiast omalizumabu?
Cyklosporyna może być szczególnie skuteczna u pacjentów z dodatnim ASST, niskim poziomem IgE i podwyższonym CRP – czyli w przypadkach sugerujących autoimmunologiczny typ IIb CSU. Zgodnie z wytycznymi jest zarezerwowana dla pacjentów niereagujących na wysokie dawki antyhistaminów i omalizumab, jednak profil biomarkerów może pomóc w wcześniejszej identyfikacji kandydatów do tej terapii.
❓ Czy współistnienie pokrzywki indukowanej wyklucza skuteczność omalizumabu?
Nie wyklucza, ale znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo pełnej odpowiedzi. Pacjenci z CSU i współistniejącą pokrzywką indukowaną (np. dermografizm, pokrzywka z zimna) wykazują wolniejszą, mniej kompletną lub czasem brak odpowiedzi klinicznej na omalizumab w porównaniu z osobami z izolowanym CSU. Wymaga to często dłuższego czasu obserwacji i ewentualnie modyfikacji terapii.
❓ Jak długo czekać na odpowiedź na omalizumab przed zmianą strategii?
Około 40% pacjentów osiąga pełną remisję w ciągu 12 tygodni, jednak część chorych – tzw. późni responderzy – wymaga nawet 6 miesięcy terapii. Jeśli po 6 miesiącach nie ma żadnej poprawy klinicznej, należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Monitorowanie biomarkerów (np. wzrost IgE o co najmniej 100% w 4. tygodniu) może pomóc wcześniej przewidzieć odpowiedź.
