Biologiczne terapie zmieniają oblicze dermatologii dziecięcej

Czy biologiczne terapie zmieniają pediatryczną dermatologię?

Biologiczne terapie w leczeniu pediatrycznych schorzeń skórnych przynoszą przełomowe efekty terapeutyczne – wynika z najnowszych obserwacji klinicznych. Badacze z Uniwersytetu w Messynie potwierdzili skuteczność i bezpieczeństwo omalizumabu i dupilumabu w leczeniu przewlekłej pokrzywki spontanicznej (CSU) oraz atopowego zapalenia skóry (AD) u dzieci i młodzieży.

Leczenie wielu chorób przeszło znaczącą transformację – od podejścia standardowego do spersonalizowanego, skoncentrowanego na hamowaniu określonych celów molekularnych przy użyciu przeciwciał monoklonalnych. Wśród biologików stosowanych w dermatologii pediatrycznej szczególną uwagę zwracają omalizumab i dupilumab, które stały się kluczowymi opcjami terapeutycznymi w przypadku CSU i AD. Przewlekła pokrzywka spontaniczna dotyka około 1,4% populacji pediatrycznej, natomiast atopowe zapalenie skóry występuje u około 20% dzieci, z istotnymi różnicami geograficznymi.

Omalizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1κ, które wiąże się z IgE, zapobiegając jej interakcji z receptorami IgE i redukując uwalnianie mediatorów prozapalnych, aktywację komórek tucznych i naciek eozynofilowy. Został zatwierdzony przez FDA i EMA w 2014 roku do leczenia CSU u pacjentów w wieku ≥12 lat, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki przeciwhistaminowe. Włoska Agencja Leków (AIFA) również zatwierdziła jego stosowanie według tych samych kryteriów. Dupilumab natomiast, będący w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4 skierowanym przeciwko IL-4Rα, blokuje szlaki sygnałowe IL-4 i IL-13, łagodząc stan zapalny zależny od limfocytów Th2. Początkowo zatwierdzony w 2019 roku dla młodzieży (12-17 lat) z umiarkowanym do ciężkiego AD, jego wskazania zostały później rozszerzone na dzieci w wieku 6-11 lat w 2020 roku, a w 2023 roku nawet na niemowlęta od szóstego miesiąca życia. “Biologiki te stanowią przełom w leczeniu pediatrycznych chorób skóry, oferując skuteczne rozwiązania w przypadkach opornych na standardowe terapie” – podkreślają autorzy badania.

Jakie kryteria i metody oceny stosuje się w badaniach biologików?

We Włoszech dupilumab może być przepisywany i refundowany u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z ciężkim atopowym zapaleniem skóry wymagającym terapii ogólnoustrojowej, pod warunkiem, że pacjenci mają wynik EASI ≥ 24 lub spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów: lokalizacja zmian w widocznych i/lub wrażliwych obszarach; ocena świądu z wynikiem NRS ≥ 7; ocena jakości życia z wynikiem CDLQI ≥ 10.

Badacze przeprowadzili obserwacyjne, ambispektywne, monocentryczne badanie w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej w Oddziale Pediatrycznym Szpitala “G. Martino” Uniwersytetu w Messynie we Włoszech. Zbieranie danych obejmowało komponent retrospektywny rozpoczynający się w lutym 2020 roku oraz komponent prospektywny do czerwca 2024 roku. Do badania włączono 30 dzieci w wieku 6-18 lat cierpiących na CSU niepoddające się kontroli mimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi H1 podawanymi nawet cztery razy dziennie (z wynikiem UAS7 ≥ 16) lub na umiarkowane do ciężkiego AD nieodpowiadające na konwencjonalne terapie miejscowe lub ogólnoustrojowe, w tym kremy nawilżające, miejscowe kortykosteroidy (TCS), doustne kortykosteroidy (OCS), miejscowe inhibitory kalcyneuryny (TCI) lub cyklosporynę (z wynikiem EASI ≥ 24 lub spełniające kryteria AIFA).

Kryteria wykluczenia obejmowały jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych środków immunomodulujących, wcześniejsze stosowanie omalizumabu lub dupilumabu, historię reakcji alergicznych lub ogólnoustrojowych na biologiki, inne choroby przewlekłe lub słabe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Od wszystkich uczestników i ich rodziców uzyskano świadomą zgodę.

Skuteczność oceniano przede wszystkim poprzez pomiar aktywności choroby za pomocą standaryzowanych, zwalidowanych systemów punktacji: wyniku UAS7 dla CSU i wyniku EASI dla AD. Dodatkowo oceniano jakość życia za pomocą Skali Numerycznej Świądu (p-NRS) i Skali Numerycznej Snu (s-NRS) dla AD oraz Wskaźnika Jakości Życia w Dermatologii (DLQI) dla pacjentów powyżej 16 roku życia i Dziecięcego Wskaźnika Jakości Życia w Dermatologii (c-DLQI) dla dzieci w wieku 4-16 lat. Rejestrowano również dane anamnestyczne i kliniczne, takie jak wskaźnik masy ciała (BMI), choroby współistniejące i wcześniejsze leczenie. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie częstości występowania i charakterystyki zdarzeń niepożądanych, kategoryzowanych jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie zgodnie z kryteriami ustalonymi przez EMA i FDA.

W zakresie dawkowania, omalizumab i dupilumab podawano w postaci wstrzyknięć podskórnych. W przypadku CSU, omalizumab podawano w stałej dawce 300 mg co cztery tygodnie dzieciom i młodzieży w wieku 12 lat i starszym kwalifikującym się do terapii ogólnoustrojowej. Dawkowanie dupilumabu u pacjentów z ciężkim AD różniło się w zależności od wieku i masy ciała. U młodzieży w wieku 12-17 lat, pacjenci ważący mniej niż 60 kg otrzymywali dawkę początkową 400 mg, a następnie 200 mg co dwa tygodnie. Natomiast osoby ważące ponad 60 kg otrzymywały dawkę początkową 600 mg, a następnie 300 mg co dwa tygodnie. U pacjentów poniżej 12 roku życia schemat składał się z dawki początkowej 300 mg, a następnie dawek 300 mg co cztery tygodnie dla osób ważących mniej niż 60 kg, podczas gdy osoby ważące 60 kg lub więcej otrzymywały dawkę początkową 600 mg, a następnie 300 mg co dwa tygodnie.

Do oceny nasilenia chorób stosowano kilka wystandaryzowanych narzędzi. UAS7 to szeroko stosowane narzędzie do oceny aktywności choroby i odpowiedzi na leczenie w CSU. Wynik UAS7 oblicza się jako sumę codziennych wyników objawów z siedmiu kolejnych dni, klasyfikując nasilenie CSU jako ciężkie (28-42), umiarkowane (16-27), łagodne (7-15), dobrze kontrolowane (1-6) i nieobecne (0). Wynik EASI jest powszechnie używanym narzędziem do oceny nasilenia AD, oceniającym rumień, złuszczanie i lichenifikację na podstawie stopnia zajęcia skóry. Wynik EASI waha się od 0, wskazującego brak zapalenia skóry lub remisję, do 72, reprezentującego ciężkie zapalenie skóry. NRS to standaryzowane narzędzie szeroko stosowane do oceny i kwantyfikacji nasilenia objawów subiektywnych, szczególnie świądu i zaburzeń snu u osób z AD. P-NRS pozwala pacjentom ocenić nasilenie świądu w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak świądu, a 10 najgorszy świąd. Podobnie s-NRS waha się od 0 (“brak zaburzeń snu” lub “sen nie jest dotknięty”) do 10 (“ciężkie zaburzenia snu” lub “w ogóle nie można spać”). DLQI/c-DLQI to 10-punktowy kwestionariusz przeznaczony do oceny wpływu chorób dermatologicznych na jakość życia pacjenta w ciągu ostatnich siedmiu dni, generujący wynik od 0 (brak wpływu na jakość życia) do 30 (najwyższy możliwy wpływ).

Czy wyniki badań potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo terapii?

Wyniki badania pokazały imponującą skuteczność obu leków biologicznych. Wśród 30 włączonych pacjentów pediatrycznych, większość stanowiły dziewczęta (63,4%), ze średnim wiekiem 14,7 lat (±2,1 SD). Uczestnicy zostali podzieleni na dwie odrębne grupy w oparciu o ich diagnozy i leczenie: 13 pacjentów (43,3%) z ciężkim CSU było leczonych omalizumabem, podczas gdy pozostałych 17 pacjentów (56,7%) z umiarkowanym do ciężkiego AD otrzymywało dupilumab. Wszyscy pacjenci ukończyli 52-tygodniowy okres badania. Ponad połowa pacjentów zgłaszała alergiczny nieżyt nosa (56,6%), a prawie połowa doświadczała alergicznego zapalenia spojówek (46,6%). Astma występowała u ponad jednej trzeciej kohorty (36,6%), a mniejsza część (6,6%) zgłaszała alergie pokarmowe. Oprócz tych chorób atopowych obserwowano inne choroby współistniejące. Najczęstszą była otyłość, dotykająca 26,7% uczestników, następnie zapalenie tarczycy Hashimoto (20%). Rzadziej występujące choroby współistniejące obejmowały zaburzenia neurologiczne (6,7%) i chorobę Caroliego (3%).

Wśród 13 pacjentów z CSU, 69,2% stanowiły dziewczęta, a średni wiek wynosił 14,8 lat (±1,55 SD). Zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyniku UAS7, z 71,9% spadkiem w 16 tygodniu (p < 0,001). Ta poprawa utrzymywała się konsekwentnie w 52 tygodniu, z 75,3% redukcją wyniku UAS7 (p < 0,001). Dodatkowo pacjenci doświadczyli znacznej poprawy jakości życia, co potwierdzają istotne redukcje wyników DLQI/c-DLQI zarówno w 16, jak i 52 tygodniu (p < 0,001). “Poprawa wskaźników aktywności choroby i jakości życia utrzymywała się konsekwentnie przez cały okres obserwacji, co potwierdza długotrwałą skuteczność omalizumabu w leczeniu CSU u dzieci” – zaznaczają badacze. W trakcie całego okresu badania nie były wymagane żadne dostosowania dawki.

U 17 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD leczonych dupilumabem, 58,8% stanowiły dziewczęta, ze średnim wiekiem 14,6 lat (±2,49 SD). Leczenie dupilumabem spowodowało redukcję średniego wyniku EASI o 70,3% w 16 tygodniu i 75,3% w 52 tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych. Ponadto zaobserwowano znaczący spadek objawów subiektywnych, z redukcją wyniku p-NRS o 40% i wyniku s-NRS o 52,9% (p < 0,001). Wynik DLQI/c-DLQI wykazał istotny spadek od wartości wyjściowej do końca leczenia (p < 0,001), ze średnią procentową redukcją od wartości wyjściowej do 52 tygodnia wynoszącą 72,6%. Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia AD u dzieci? Wydaje się, że tak, zwłaszcza w przypadkach opornych na konwencjonalne terapie. Podobnie jak w przypadku omalizumabu, w trakcie całego okresu badania nie wystąpiły żadne dostosowania dawki.

Co szczególnie istotne, profile bezpieczeństwa obu leków okazały się bardzo korzystne. U pacjentów otrzymujących omalizumab nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych. Wśród leczonych dupilumabem jeden pacjent (3,3%) zgłosił rumień w miejscu wstrzyknięcia, a dwóch (6,7%) doświadczyło objawów ze strony górnych dróg oddechowych, które prawdopodobnie nie były związane z leczeniem. W okresie obserwacji nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych dla obu leków.

Czy meta-analizy potwierdzają długoterminowe korzyści biologików?

Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami z badań klinicznych i rzeczywistej praktyki klinicznej. Przegląd systematyczny dziesięciu badań RCT obejmujących 1620 dzieci i dorosłych leczonych omalizumabem przez 16-40 tygodni potwierdził istotną statystycznie poprawę wyników UAS7 (MD -11,05; 95% CI -12,87 do -9,24) i jakości życia mierzonej wynikami DLQI (MD -4,03; 95% CI -5,56 do -2,5), z dowodami o wysokiej pewności. Dodatkowo, niedawna skumulowana meta-analiza podkreśliła niezawodność skuteczności omalizumabu w czasie, pokazując spójne wyniki w różnych dawkach i wielkościach próbek, przy czym nowsze badania zapewniają zwiększoną precyzję. Badania z rzeczywistej praktyki klinicznej konsekwentnie potwierdzają te ustalenia. Na przykład, meta-analiza 15 badań z rzeczywistej praktyki klinicznej, obejmująca 294 pacjentów z CSU, wykazała znaczącą redukcję wyników UAS7 (średni spadek o 25,6 punktów; 95% CI -28,2 do -23,0; p < 0,001). W warunkach rzeczywistych, poprawa DLQI/c-DLQI, a co za tym idzie jakości życia, była godna uwagi. Randomizowane badanie z udziałem zarówno dorosłych, jak i młodzieży oceniało pogorszenie DLQI/c-DLQI (≥3 punkty) po przerwaniu leczenia. Wyniki wskazywały, że pacjenci w grupie placebo byli znacznie bardziej narażeni na pogorszenie DLQI w porównaniu do tych w grupie omalizumabu (RR 3,34; 95% CI 2,07 do 5,40).

Jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa omalizumabu, w badaniu nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych. Wyniki z badań RCT i badań z rzeczywistej praktyki klinicznej konsekwentnie pokazują, że omalizumab jest dobrze tolerowany, z niską częstotliwością i nasileniem zdarzeń niepożądanych zarówno w krótko-, jak i długoterminowym stosowaniu. Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane obejmują zmęczenie, bóle stawów, bóle głowy i nudności. Prospektywne badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej przeprowadzone przez grupę badaczy, z udziałem pacjentów pediatrycznych z astmą i/lub CSU, nie wykazało żadnych przypadków anafilaksji ani ciężkich zdarzeń niepożądanych w ciągu 4-letniego okresu leczenia. Podobnie, niedawne retrospektywne badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej przeprowadzone przez Calzari i wsp., które obejmowało 296 pacjentów z ciężkim CSU, potwierdziło trwałe bezpieczeństwo i skuteczność omalizumabu w leczeniu CSU w ciągu 8-letniego okresu obserwacji.

Podobnie w przypadku dupilumabu, wyniki badania są zgodne z literaturą. Badanie Blauvelta i wsp. wykazało długoterminową skuteczność dupilumabu u 294 nastolatków w wieku ≥12 do 18 lat, z 42,7% pacjentów doświadczających redukcji wyników EASI w 52 tygodniu. Badanie RCT Pallera i wsp. u dzieci w wieku 6-12 lat wykazało znaczną poprawę wyników EASI wśród pacjentów leczonych dupilumabem w porównaniu do otrzymujących placebo. Badania z rzeczywistej praktyki klinicznej dodatkowo potwierdziły te ustalenia. Patruno i wsp. przeanalizowali dane z 36 włoskich ośrodków dermatologicznych i pediatrycznych z udziałem dzieci w wieku 6-11 lat leczonych dupilumabem. Wśród 96 włączonych dzieci, 91 (94,8%) ukończyło 52-tygodniowe leczenie, z istotnymi poprawami w wynikach EASI, p-NRS, s-NRS i c-DLQI obserwowanymi w tygodniach 16, 24 i 52. Podobnie, Hosseini-Hashrafi i wsp., w badaniu retrospektywnym, zgłosili medianę 94% spadku wyników EASI (IQR 82-100), która pozostała konsekwentnie niska w okresie obserwacji wynoszącym 10-52 miesięcy. Wczesne korzyści terapeutyczne również zostały odnotowane, z statystycznie istotnymi poprawami w EASI, p-NRS, s-NRS i parametrach jakości życia obserwowanymi już w 16 tygodniu. Napolitano i wsp. dodatkowo zgłosili znaczne średnie redukcje w wynikach i-NRS, s-NRS i c-DLQI (odpowiednio 68,39%, 70,22% i 79,03%) w ciągu zaledwie dwóch tygodni leczenia, z utrzymującymi się korzyściami w kolejnych tygodniach. “Nasze wyniki potwierdzają, że dupilumab oferuje szybką i trwałą poprawę zarówno obiektywnych, jak i subiektywnych parametrów choroby u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego AD” – komentują autorzy.

Jak wyniki badań wpływają na codzienną praktykę kliniczną?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim potwierdzają one, że omalizumab i dupilumab stanowią skuteczne i bezpieczne opcje terapeutyczne dla dzieci i młodzieży z ciężkimi schorzeniami skórnymi. Wprowadzenie tych leków reprezentuje znaczący postęp w dermatologii pediatrycznej, oferując istotną poprawę wyników leczenia i jakości życia.

Badanie podkreśla również kluczowe znaczenie dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej w ocenie terapii biologicznych. Takie badania dostarczają cennych informacji, które uzupełniają kontrolowane badania, odzwierciedlając skuteczność leczenia i bezpieczeństwo w różnych populacjach pacjentów i warunkach klinicznych. Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia ciężkich schorzeń skórnych u dzieci? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych metod w codziennej praktyce klinicznej?

Jednym z głównych ograniczeń tego badania jest mała wielkość próby, co nieuchronnie zmniejsza moc statystyczną badania i wpływa na możliwość uogólnienia wyników. Dodatkowo, populacja badania składa się z dwóch odrębnych grup, z których każda otrzymuje biologiki z powodu różnych schorzeń. To rozróżnienie oznacza, że bezpośrednie porównania między omalizumabem a dupilumabem nie są możliwe, ponieważ oba leczenia celują w różne szlaki immunologiczne. Pomimo ich różnic, oba biologiki są coraz częściej stosowane w pediatrycznych chorobach skóry. Badanie to zapewnia zatem szerszą perspektywę z rzeczywistej praktyki klinicznej na temat roli biologików w pediatrycznych chorobach skóry, zamiast skupiać się na pojedynczym schorzeniu. Ponadto, zastosowanie zwalidowanych miar wyników zapewnia systematyczną i standaryzowaną ocenę nasilenia choroby i odpowiedzi na leczenie.

Podsumowując, omalizumab i dupilumab okazały się skutecznymi i bezpiecznymi metodami leczenia ciężkich chorób skóry u dzieci i młodzieży. Ich wprowadzenie stanowi znaczący postęp w dermatologii pediatrycznej, oferując znaczącą poprawę wyników choroby i jakości życia. Nasze wyniki, zgodne z istniejącą literaturą, podkreślają również kluczowe znaczenie dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej w ocenie terapii biologicznych. Badania z rzeczywistej praktyki klinicznej dostarczają cennych informacji, które uzupełniają kontrolowane badania, odzwierciedlając skuteczność leczenia i bezpieczeństwo w różnych populacjach pacjentów i warunkach klinicznych. Takie dowody są kluczowe dla optymalizacji stosowania biologików i dostosowania strategii leczenia do specyficznych potrzeb poszczególnych pacjentów. Przyszłe badania powinny priorytetowo traktować badania z rzeczywistej praktyki klinicznej, aby poszerzyć wiedzę o długoterminowych wynikach i czynnikach wpływających na odpowiedź na leczenie. Takie podejście będzie wspierać rozwój bardziej spersonalizowanych i skutecznych strategii opieki, ostatecznie poprawiając wyniki leczenia pacjentów i rozwijając dziedzinę dermatologii pediatrycznej.

Podsumowanie

• Badanie objęło 30 pacjentów pediatrycznych (6-18 lat): 13 z CSU leczonych omalizumabem i 17 z AD leczonych dupilumabem.
• W grupie CSU zaobserwowano 75,3% redukcję wyniku UAS7 po 52 tygodniach leczenia.
• Pacjenci z AD wykazali 75,3% redukcję wyniku EASI oraz znaczącą poprawę wskaźników świądu i snu.
• Oba leki wykazały bardzo korzystny profil bezpieczeństwa – brak poważnych działań niepożądanych.
• Zaobserwowano znaczącą poprawę jakości życia w obu grupach pacjentów.
• Wyniki badania są spójne z wcześniejszymi meta-analizami i badaniami klinicznymi.
• Terapie biologiczne stanowią przełom w leczeniu pediatrycznych chorób skóry, szczególnie w przypadkach opornych na konwencjonalne metody.

Bibliografia

Galletta Francesca, Rizzuti Ludovica, Passanisi Stefano, Rosa Emanuela, Caminiti Lucia and Manti Sara. Efficacy and Safety of Omalizumab and Dupilumab in Pediatric Patients with Skin Diseases: An Observational Study. Journal of Personalized Medicine 2025, 15(2), 3659-3686. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm15020064.